کارآزمایی بالینیفاز ۳تومورهای مغزی

رادیوتراپی همراه با تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت برای گلیوبلاستوما

N Engl J Med · ۲۰۰۵۵۷۳ بیمار

Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for GlioblastomaStupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. N Engl J Med. 2005. 352:987-996

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: اثر پرتودرمانی همراه با تموزولوماید هم‌زمان و کمکی در برابر پرتودرمانی تنها بر بقا در گلیوبلاستوما در یک مطالعه فاز ۳ تصادفی‌سازی‌شده: تحلیل ۵ ساله کارآزمایی EORTC-NCIC (۲۰۰۹)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: EORTC 26981-22981 / NCIC CE.3 (Stupp)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، چندمرکزی بین‌المللی (EORTC و NCIC کانادا)؛ ۸۵ مرکز
حجم نمونه: ۵۷۳ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۰۵
شناسه کارآزمایی: NCT00006353

به زبان ساده

گلیوبلاستوما شایع‌ترین و تهاجمی‌ترین تومور اولیه مغز در بزرگسالان است. این مطالعه بزرگ نشان داد که اگر بعد از جراحی، همراه با پرتودرمانی ۶ هفته‌ای، قرص شیمی‌درمانی تموزولومید هم مصرف شود و پس از پایان پرتودرمانی ۶ دوره دیگر ادامه یابد، بیماران به‌طور متوسط بیشتر زنده می‌مانند و شانس زنده‌ماندن در ۲ و ۵ سال چند برابر می‌شود. عوارض جدی خونی در درصد کمی از بیماران دیده شد و با آزمایش خون منظم پایش می‌شود. این روش از سال ۲۰۰۵ تاکنون «پروتکل استوپ» و درمان استاندارد گلیوبلاستوما است.

نتایج کلیدی

۱۴٫۶ در برابر ۱۲٫۱ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۶۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۷۵)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۲۸ ماه

۲۶٫۵٪ در برابر ۱۰٫۴٪

بقای ۲ ساله

مقاله اصلی NEJM 2005

۹٫۸٪ در برابر ۱٫۹٪

بقای ۵ ساله (تحلیل نهایی)

Stupp و همکاران، Lancet Oncol 2009 (PMID 19269895)؛ HR ۰٫۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵ تا ۰٫۷)

داروهای این مطالعه:تموزولومید (تمودال)

کارت دوز و برنامه درمان

پروتکل استوپ: پرتودرمانی + تموزولومید همزمان و نگهدارنده (EORTC-NCIC)

گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده پس از حداکثر برداشت ایمن یا بیوپسی؛ بیماران زیر ۷۰ سال با وضعیت عمومی خوبدر صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده: پس از جراحی

گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده پس از حداکثر برداشت ایمن یا بیوپسی؛ بیماران زیر ۷۰ سال با وضعیت عمومی خوب

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
مرحله همزمان (۶ هفته)
پرتودرمانی موضعی	۶۰ گری در ۳۰ جلسه (۲ گری در روز)	پرتودرمانی خارجی	۵ روز در هفته به مدت ۶ هفته
تموزولومید	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع یک‌بار در روز	خوراکی	هر روز از اولین تا آخرین روز پرتودرمانی (۴۲ تا ۴۹ روز)
نگهدارنده: ۶ دوره، ۴ هفته پس از پایان پرتودرمانی
تموزولومید (دوره ۱)	۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع یک‌بار در روز	خوراکی	روزهای ۱ تا ۵
تموزولومید (دوره‌های ۲ تا ۶)	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع یک‌بار در روز در صورت تحمل	خوراکی	روزهای ۱ تا ۵

طول هر دوره: مرحله همزمان روزانه؛ نگهدارنده هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۶ هفته شیمی‌پرتودرمانی، ۴ هفته استراحت، سپس ۶ دوره نگهدارنده

بیشترین سود در تومورهای دارای متیلاسیون پروموتر MGMT دیده شد. پایش و تعدیل دوز تموزولومید طبق «نکات ایمنی مشترک» بالا. منبع دوز:.

در صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده: پس از جراحی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رادیوتراپی + تموزولومید (هم‌زمان و ادجوانت)

رادیوتراپی موضعی ۶۰ گری: روزانه ۲ گری، ۵ روز در هفته، به مدت ۶ هفته (۳۰ جلسه).

تموزولومید (Temozolomide) همزمان: ۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی در روز، ۷ روز در هفته، از اولین تا آخرین روز رادیوتراپی؛ سپس ۶ دوره تموزولومید ادجوانت ۱۵۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع به مدت ۵ روز در هر دوره ۲۸ روزه.

طبق برچسب FDA: پیشگیری از پنومونی پنوموسیستیس در مرحله همزمان؛ شروع هر دوز فقط با نوتروفیل دست‌کم ۱٫۵ × ۱۰⁹ و پلاکت دست‌کم ۱۰۰ × ۱۰⁹ در لیتر؛ شمارش خون هفتگی در مرحله همزمان و در روز ۲۲ هر دوره نگهدارنده؛ نگهدارنده دوره ۱ با ۱۵۰ و افزایش به ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع از دوره ۲ اگر در دوره ۱ قطع موقت یا دائمی لازم نشده باشد؛ در صورت قطع موقت، دوره بعد ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع کمتر و در عدم تحمل ۱۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع قطع دائمی.

۲رادیوتراپی تنها (گروه کنترل)

رادیوتراپی موضعی تقسیم‌شده ۶۰ گری (۲ گری در روز، ۵ روز در هفته، ۶ هفته).

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوز رادیوتراپی و تموزولومید (همزمان و ادجوانت) از چکیده منتشرشده مقاله NEJM ۲۰۰۵ (PubMed 15758009)؛ پیشگیری از PCP، معیارهای شمارش خون، افزایش و کاهش دوز از برچسب FDA تموزولومید (TEMODAR، DailyMed).

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده با تأیید بافت‌شناسی، پس از جراحی (برداشتن تومور یا بیوپسی). میانه سن ۵۶ سال بود و ۸۴٪ بیماران جراحی کاهش حجم تومور (debulking) داشتند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS).

پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت، ایمنی و کیفیت زندگی.

ایمنی و عوارض

در مرحله درمان هم‌زمان رادیوتراپی و تموزولومید، سمیت خونی درجه ۳ یا ۴ در ۷٪ بیماران رخ داد (طبق چکیده مقاله). نویسندگان افزودن تموزولومید را با «حداقل سمیت اضافی» همراه دانستند. جزئیات کامل عوارض مرحله ادجوانت در متن کامل مقاله آمده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی، رژیم «Stupp» (رادیوتراپی ۶۰ گری در ۳۰ جلسه + تموزولومید هم‌زمان و سپس ۶ چرخه تموزولومید ادجوانت) را به درمان استاندارد جهانی گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده تبدیل کرد. راهنمای EANO ۲۰۲۱ این رژیم را برای بیماران زیر ۷۰ سال با KPS بالای ۷۰ استاندارد درمان با بالاترین سطح (C: I؛ L: A) می‌داند. تحلیل هم‌زمان Hegi و همکاران (NEJM 2005) نشان داد بیشترین سود در تومورهای با متیلاسیون پروموتر MGMT دیده می‌شود. تحلیل ۵ ساله (Lancet Oncol 2009) پایداری سود بقا را تأیید کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

گلیوبلاستوما، شایع‌ترین تومور اولیه مغز در بزرگسالان، معمولاً به‌سرعت کشنده است. درمان استاندارد فعلی برای گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده، برداشتن جراحی تومور تا حد امکان و سپس رادیوتراپی ادجوانت است. در این کارآزمایی، رادیوتراپی تنها را با رادیوتراپی همراه با تموزولومید (temozolomide) — که هم‌زمان با رادیوتراپی و پس از آن تجویز شد — از نظر کارایی و ایمنی مقایسه کردیم.

روش‌ها

بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده با تأیید بافت‌شناسی به‌طور تصادفی به دریافت رادیوتراپی تنها (تابش موضعی تقسیم‌شده با جلسات روزانه ۲ گری، ۵ روز در هفته به مدت ۶ هفته، در مجموع ۶۰ گری) یا رادیوتراپی همراه با تموزولومید روزانه پیوسته (۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن در روز، ۷ روز در هفته از اولین تا آخرین روز رادیوتراپی) و سپس ۶ چرخه تموزولومید ادجوانت (۱۵۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع به مدت ۵ روز در هر چرخه ۲۸ روزه) اختصاص یافتند. پیامد اصلی، بقای کلی بود.

نتایج

در مجموع ۵۷۳ بیمار از ۸۵ مرکز تصادفی‌سازی شدند. میانه سن ۵۶ سال بود و ۸۴ درصد بیماران تحت جراحی کاهش حجم تومور قرار گرفته بودند. در میانه پیگیری ۲۸ ماه، میانه بقا با رادیوتراپی همراه با تموزولومید ۱۴٫۶ ماه و با رادیوتراپی تنها ۱۲٫۱ ماه بود. نسبت خطر تعدیل‌نشده مرگ در گروه رادیوتراپی همراه با تموزولومید ۰٫۶۳ بود (فاصله اطمینان ۹۵ درصد، ۰٫۵۲ تا ۰٫۷۵؛ P<0.001 با آزمون log-rank). میزان بقای دوساله با رادیوتراپی همراه با تموزولومید ۲۶٫۵ درصد و با رادیوتراپی تنها ۱۰٫۴ درصد بود. درمان هم‌زمان رادیوتراپی و تموزولومید در ۷ درصد بیماران به عوارض خونی درجه ۳ یا ۴ منجر شد.

نتیجه‌گیری

افزودن تموزولومید به رادیوتراپی در گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده، با سود بقای بالینی معنادار و از نظر آماری معنی‌دار و با حداقل سمیت اضافی همراه بود.

محدودیت‌ها

طراحی باز (بدون دارونما). وضعیت MGMT فقط به‌صورت گذشته‌نگر و در بخشی از بیماران (۲۰۶ نفر در تحلیل ۵ ساله) تعیین شد. بیماران بالای ۷۰ سال وارد مطالعه نشدند؛ طبقه‌بندی امروزی WHO (۲۰۲۱، بر پایه IDH) هنوز وجود نداشت و بخشی از بیماران احتمالاً تومور IDH-جهش‌یافته داشتند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.