درمان نئوآنتی‌ژنی فردمحور mRNA-4157 (V940) همراه با پمبرولیزوماب در برابر پمبرولیزوماب به‌تنهایی در ملانوم جراحی‌شده (KEYNOTE-942): یک مطالعه تصادفی فاز ۲b
گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: اینتیسمران اتوژن همراه با پمبرولیزوماب در برابر پمبرولیزوماب به‌تنهایی در ملانوم پرخطر جراحی‌شده: به‌روزرسانی ۵ ساله مطالعه تصادفی فاز IIb KEYNOTE-942 (۲۰۲۶)
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- KEYNOTE-942
- فاز
- فاز ۲b
- طراحی
- کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، کمکی (ادجوانت)، با تصادفی‌سازی ۲:۱، در مراکز آمریکا و استرالیا
- حجم نمونه
- ۱۵۷ بیمار (۱۰۷ نفر mRNA-4157 + پمبرولیزوماب، ۵۰ نفر پمبرولیزوماب به‌تنهایی)
- منبع
- Lancet · ۲۰۲۴
- شناسه کارآزمایی
- NCT03897881
به زبان ساده
پس از جراحی ملانوم پرخطر، معمولاً یک سال ایمنی‌درمانی با پمبرولیزوماب داده می‌شود تا احتمال برگشت بیماری کم شود. در این مطالعه برای هر بیمار، بر اساس جهش‌های اختصاصی تومور خودش، یک «واکسن» mRNA شخصی ساخته شد که به سیستم ایمنی یاد می‌دهد همان سلول‌های سرطانی را بشناسد. بیمارانی که این واکسن را همراه پمبرولیزوماب گرفتند، کمتر دچار عود شدند (۲۲٪ در برابر ۴۰٪). عوارض بیشتر خفیف بودند (مثل خستگی، درد محل تزریق و لرز). این درمان هنوز تحقیقاتی است و فقط در قالب کارآزمایی بالینی در دسترس است.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
mRNA-4157 (V940؛ نام جدید: اینتیسمران اتوژن، intismeran autogene) ۱ میلی‌گرم تزریق عضلانی هر ۳ هفته، حداکثر ۹ دوز.
پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی هر ۳ هفته، حداکثر ۱۸ دوز (حدود یک سال)، تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.
mRNA-4157 داروی تحقیقاتی است و تأیید نشده است.
پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی هر ۳ هفته، حداکثر ۱۸ دوز (حدود یک سال)، تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.
منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03897881 (حداکثر ۹ دوز mRNA-4157 هر ۲۱ روز؛ پمبرولیزوماب تا ۱۸ چرخه) و به‌روزرسانی ۵ ساله منتشرشده در J Clin Oncol 2026 (اینتیسمران ۱ میلی‌گرم عضلانی هر ۳ هفته، ۹ دوز؛ پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته، ۱۸ دوز)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران مبتلا به ملانوم پوستی پرخطر مرحله IIIB تا IV که تومور آن‌ها به‌طور کامل با جراحی برداشته شده بود. ثبت‌نام از ۱۸ ژوئیه ۲۰۱۹ تا ۳۰ سپتامبر ۲۰۲۱ انجام شد.
نقاط پایانی
پیامد اصلی: بقای بدون عود (RFS) در جمعیت قصد درمان.
پیامدهای ثانویه: بقای بدون متاستاز دوردست (DMFS) و ایمنی.
ایمنی و عوارض
بیشتر عوارض مرتبط با درمان درجه ۱ تا ۲ بودند. عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۲۵٪ بیماران گروه ترکیبی و ۱۸٪ بیماران گروه پمبرولیزوماب رخ داد و هیچ عارضه درجه ۴ یا ۵ مرتبط با mRNA-4157 گزارش نشد. فراوانی عوارض با واسطه ایمنی در دو گروه مشابه بود (۳۷ نفر [۳۶٪] در برابر ۱۸ نفر [۳۶٪]).
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
KEYNOTE-942 نخستین کارآزمایی تصادفی بود که سود یک درمان نئوآنتی‌ژنی فردمحور مبتنی بر mRNA را در کنار ایمنی‌درمانی نشان داد و مبنای طراحی کارآزمایی فاز ۳ INTerpath-001 (NCT05933577) شد. در به‌روزرسانی ۵ ساله (JCO ۲۰۲۶) سود در بقای بدون عود (HR ۰٫۵۱۰) و بقای بدون متاستاز دوردست (HR ۰٫۴۱۱) پایدار ماند. شرکت‌های سازنده در اوت ۲۰۲۶ اعلام کردند که INTerpath-001 به پیامد اصلی (بقای بدون عود) و پیامد ثانویه کلیدی (بقای بدون متاستاز دوردست) رسیده است، اما داده‌های عددی فاز ۳ تا تاریخ این نوشته هنوز ارائه یا به‌صورت داوری‌شده منتشر نشده است. mRNA-4157 (اینتیسمران اتوژن) تاکنون توسط FDA یا EMA تأیید نشده و یک درمان تحقیقاتی است.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (checkpoint inhibitors) درمان کمکی استاندارد ملانوم جراحی‌شده مرحله IIB تا IV هستند، اما بسیاری از بیماران دچار عود می‌شوند. هدف مطالعه ما این بود که بررسی کنیم آیا mRNA-4157 (V940)، یک درمان نئوآنتی‌ژنی فردمحور جدید مبتنی بر mRNA، در ترکیب با پمبرولیزوماب (pembrolizumab)، بقای بدون عود و بقای بدون متاستاز دوردست را در مقایسه با پمبرولیزوماب به‌تنهایی در ملانوم پرخطر جراحی‌شده بهبود می‌بخشد یا خیر.
روش‌ها
ما یک مطالعه کمکی، باز، تصادفی و فاز ۲b از mRNA-4157 همراه با پمبرولیزوماب در برابر پمبرولیزوماب به‌تنهایی در بیماران مبتلا به ملانوم پوستی پرخطر که به‌طور کامل جراحی شده بود و از مراکزی در آمریکا و استرالیا وارد مطالعه شدند، انجام دادیم. بیماران با ملانوم کاملاً برداشته‌شده (مرحله IIIB تا IV) به نسبت ۲:۱ برای دریافت باز mRNA-4157 همراه با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب به‌تنهایی تخصیص یافتند. mRNA-4157 به‌صورت عضلانی (حداکثر ۹ دوز) و پمبرولیزوماب به‌صورت وریدی (حداکثر ۱۸ دوز) در چرخه‌های ۳ هفته‌ای تجویز شد. پیامد اصلی، بقای بدون عود در جمعیت قصد درمان بود. این کارآزمایی در حال انجام با شماره NCT03897881 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.
نتایج
از ۱۸ ژوئیه ۲۰۱۹ تا ۳۰ سپتامبر ۲۰۲۱، ۱۵۷ بیمار به درمان ترکیبی mRNA-4157 همراه با پمبرولیزوماب (۱۰۷ نفر) یا پمبرولیزوماب به‌تنهایی (۵۰ نفر) تخصیص یافتند؛ میانه پیگیری به ترتیب ۲۳ و ۲۴ ماه بود. بقای بدون عود با درمان ترکیبی در مقایسه با تک‌درمانی طولانی‌تر بود (نسبت خطر [HR] عود یا مرگ ۰٫۵۶۱ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰۹ تا ۱٫۰۱۷]؛ p دوطرفه = ۰٫۰۵۳)، با میزان کمتر رخداد عود یا مرگ (۲۴ نفر [۲۲٪] از ۱۰۷ در برابر ۲۰ نفر [۴۰٪] از ۵۰)؛ بقای بدون عود ۱۸ ماهه ۷۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۹٫۰ تا ۸۵٫۶) در برابر ۶۲٪ (۴۶٫۹ تا ۷۴٫۳) بود. بیشتر عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۱ تا ۲ بودند. عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۲۵٪ بیماران گروه ترکیبی و ۱۸٪ بیماران گروه تک‌درمانی رخ داد و هیچ عارضه درجه ۴ تا ۵ مرتبط با mRNA-4157 دیده نشد. فراوانی عوارض جانبی با واسطه ایمنی در گروه ترکیبی (۳۷ نفر [۳۶٪]) و گروه تک‌درمانی (۱۸ نفر [۳۶٪]) مشابه بود.
نتیجه‌گیری
درمان کمکی با mRNA-4157 همراه با پمبرولیزوماب، در مقایسه با پمبرولیزوماب به‌تنهایی، بقای بدون عود را در بیماران مبتلا به ملانوم پرخطر جراحی‌شده طولانی‌تر کرد و نیمرخ ایمنی قابل‌مدیریتی داشت. این نتایج شواهدی فراهم می‌کند که یک درمان نئوآنتی‌ژنی فردمحور مبتنی بر mRNA ممکن است در درمان کمکی سودمند باشد. (حمایت مالی: Moderna با همکاری Merck Sharp & Dohme، زیرمجموعه Merck & Co، راهوی، نیوجرسی، آمریکا.)
محدودیت‌ها
کارآزمایی فاز ۲b و باز (بدون دارونما) با حجم نمونه نسبتاً کوچک بود؛ پیامد اصلی در آزمون دوطرفه به مرز معناداری رسید (p=0.053) و فاصله اطمینان نسبت خطر از ۱ عبور می‌کند. بیماران مرحله IIB تا IIIA وارد نشدند و مطالعه با حمایت شرکت‌های سازنده انجام شد. تأیید نتایج به داده‌های کارآزمایی فاز ۳ وابسته است.
ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.