خلاصه نکات کلیدی
- واکسن‌های شخصی‌سازی‌شده mRNA برای هر بیمار جداگانه و بر اساس جهش‌های اختصاصی تومور همان بیمار ساخته میشوند تا سیستم ایمنی را علیه سلولهای سرطانی آموزش دهند [۷].
- در کارآزمایی فاز ۲b موسوم به KEYNOTE-942، افزودن واکسن mRNA-4157 به پمبرولیزوماب در ملانومای پرخطرِ جراحی‌شده، خطر عود یا مرگ را کاهش داد (نسبت خطر ۰٫۵۶۱) [۱] و این مزیت در پیگیری پنج‌ساله نیز پایدار ماند [۲].
- در سرطان پانکراس، واکسن اتوژن سوومران در نیمی از بیماران یک مطالعه فاز ۱ پاسخ قوی سلولهای T ایجاد کرد و این پاسخ با تأخیر در عود بیماری همراه بود [۴، ۵].
- به گزارش شرکت‌های سازنده، کارآزمایی فاز ۳ INTerpath-001 در ملانوما به پیامد اصلی خود رسیده است، اما داده‌های کامل آن هنوز منتشر نشده است [۳].
- این واکسنها هنوز داروی تأییدشده نیستند و فقط در قالب کارآزماییهای بالینی در دسترس‌اند.
واکسن شخصی‌سازی‌شده سرطان چیست و چه مشکلی را حل میکند؟
بسیاری از بیماران پس از جراحی کامل تومور، هنوز در معرض خطر بازگشت بیماری هستند؛ زیرا ممکن است سلولهای سرطانی میکروسکوپی در بدن باقی مانده باشند. برای مثال، در ملانومای پرخطر با وجود درمان کمکی با مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، بسیاری از بیماران دچار عود میشوند [۱].
سلولهای سرطانی در اثر جهش‌های ژنتیکی، پروتئین‌های غیرطبیعی می‌سازند که قطعات آنها روی سطح سلول نمایش داده می‌شود. به این قطعات نئوآنتی‌ژن (neoantigen) می‌گویند. چون نئوآنتی‌ژن‌ها در سلولهای سالم وجود ندارند، هدف مناسبی برای سیستم ایمنی هستند؛ اما الگوی جهش‌ها در هر بیمار تقریباً منحصربه‌فرد است. ایده واکسن شخصی‌سازی‌شده این است که برای هر بیمار، واکسنی اختصاصی علیه نئوآنتیژنهای تومور خود او ساخته شود [۷].
این واکسنها چگونه ساخته میشوند و کار می‌کنند؟
مهم‌ترین مطالعات
ملانوما: کارآزمایی KEYNOTE-942
در این کارآزمایی تصادفی‌شده فاز ۲b، ۱۵۷ بیمار مبتلا به ملانومای پوستی مرحله IIIB تا IV که تومورشان به‌طور کامل برداشته شده بود، به نسبت ۲ به ۱ یا واکسن اینتیسمران اتوژن (intismeran autogene؛ با نام‌های قبلی mRNA-4157 یا V940) همراه با پمبرولیزوماب (pembrolizumab) دریافت کردند یا پمبرولیزوماب به‌تنهایی. واکسن حداکثر ۹ نوبت به‌صورت تزریق عضلانی و پمبرولیزوماب حداکثر ۱۸ نوبت هر سه هفته تجویز شد [۱].
با پیگیری میانه حدود ۲ سال، عود یا مرگ در ۲۲٪ بیماران گروه ترکیبی در برابر ۴۰٪ گروه پمبرولیزوماب رخ داد و بقای بدون عود ۱۸ ماهه ۷۹٪ در برابر ۶۲٪ بود [۱]. در به‌روزرسانی پنج‌ساله (پیگیری میانه ۶۰٫۳ ماه)، کاهش خطر عود و متاستاز دوردست حفظ شد و روند مثبتی در بقای کلی دیده شد، هرچند این تحلیل‌ها توصیفی هستند [۲].
سرطان پانکراس: اتوژن سوومران
در یک مطالعه فاز ۱، برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس پس از جراحی، واکسن اتوژن سوومران (autogene cevumeran) به‌طور هم‌زمان با درمان ساخته شد و پس از آتزولیزوماب (atezolizumab) و پیش از شیمی‌درمانی mFOLFIRINOX تجویز شد. واکسن در ۸ نفر از ۱۶ بیمار، سلولهای T اختصاصی نئوآنتی‌ژن با شدت بالا ایجاد کرد [۴]. در پیگیری میانه ۳٫۲ ساله، بیمارانِ «پاسخ‌دهنده» هنوز به میانه بقای بدون عود نرسیده بودند، در حالی که این عدد در غیرپاسخ‌دهندگان ۱۳٫۴ ماه بود [۵].
واکسن‌های شخصی‌سازی‌شده mRNA یکی از امیدوارکننده‌ترین مسیرهای پژوهش سرطان هستند، اما هنوز برای استفاده روتین تأیید نشده‌اند و تنها در کارآزماییهای بالینی ارائه میشوند. این واکسنها برای پیشگیری از عود پس از جراحی طراحی شده‌اند و جایگزین جراحی، شیمی‌درمانی یا ایمنی‌درمانی استاندارد نیستند [۱، ۷]. اگر به شرکت در کارآزمایی بالینی علاقه دارید، با پزشک معالج خود درباره شرایط ورود مشورت کنید.
محدودیت‌ها و پرسش‌های باز
- شواهد هنوز در حال تکمیل است: مهم‌ترین داده‌های منتشرشده از مطالعه‌ای فاز ۲b با ۱۵۷ بیمار به دست آمده است [۱]. نتایج کارآزمایی فاز ۳ INTerpath-001 تاکنون فقط در قالب اطلاعیه شرکت‌ها اعلام شده و کارشناسان تا انتشار داده‌های کامل، به احتیاط توصیه کرده‌اند [۳].
- مطالعات کوچک: شواهد مربوط به سرطان پانکراس و کلیه از مطالعات فاز ۱ با ۱۶ و ۹ بیمار و بدون گروه کنترل تصادفی به دست آمده است [۴، ۶].
- همه بیماران پاسخ نمی‌دهند: در مطالعه پانکراس تنها نیمی از بیماران پاسخ ایمنی قابل‌توجه نشان دادند [۴].
- چالش‌های عملی: ناهمگونی تومور، فرار ایمنی، دقت پیش‌بینی نئوآنتی‌ژن‌ها و پیچیدگی تولید اختصاصی برای هر بیمار از موانع مهم این فناوری‌اند [۷].
چشم‌انداز
پیگیری بلندمدت KEYNOTE-942 نشان داد که مزیت این واکسن در طول پنج سال پایدار بوده است [۲] و انتشار کامل نتایج فاز ۳ INTerpath-001 می‌تواند مسیر تأیید نخستین واکسن شخصی‌سازی‌شده mRNA برای سرطان را روشن کند [۳]. هم‌زمان، کارآزماییهای تصادفی‌شده‌ای برای این فناوری در سرطان‌های دیگر از جمله پانکراس و ریه در جریان است [۷]. یافته اینکه سلولهای T القاشده با واکسن می‌توانند سال‌ها در بدن باقی بمانند [۵]، این امید را تقویت میکند که چنین واکسن‌هایی بتوانند محافظتی طولانی‌مدت در برابر عود ایجاد کنند.
جزئیات کارآزمایی‌ها و ایمنی (ویژه پزشکان)
ویژه پزشکان
| مطالعه | فاز | جمعیت بیماران | نتیجه اصلی |
|---|---|---|---|
| KEYNOTE-942 [۱] | ۲b (تصادفی‌شده) | ۱۵۷ بیمار ملانومای جراحی‌شده مرحله IIIB–IV | بقای بدون عود ۱۸ ماهه ۷۹٪ در برابر ۶۲٪؛ نسبت خطر ۰٫۵۶۱ |
| KEYNOTE-942، پیگیری ۵ ساله [۲] | ۲b | همان جمعیت؛ پیگیری میانه ۶۰٫۳ ماه | نسبت خطر عود ۰٫۵۱۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۹۴ تا ۰٫۸۸۷)؛ نسبت خطر متاستاز دوردست ۰٫۴۱۱ |
| INTerpath-001 [۳] | ۳ | ملانومای پرخطر جراحی‌شده | دستیابی به پیامد اصلی طبق اعلام شرکت‌ها؛ داده‌های عددی هنوز منتشر نشده |
| اتوژن سوومران در پانکراس [۴، ۵] | ۱ | ۱۶ بیمار سرطان پانکراس پس از جراحی | پاسخ ایمنی در ۸ بیمار؛ تأخیر در عود در پاسخ‌دهندگان |
| واکسن نئوآنتی‌ژنی در سرطان کلیه [۶] | ۱ | ۹ بیمار کارسینوم سلول روشن کلیه مرحله III–IV پس از جراحی | عدم عود در هیچ بیمار در پیگیری میانه ۴۰٫۲ ماه |
نتایج مطالعات فاز ۱ و ۲ فرضیه‌ساز هستند و تأیید قطعی نیازمند کارآزماییهای فاز ۳ است.
- در KEYNOTE-942 عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۲۵٪ گروه ترکیبی و ۱۸٪ گروه تک‌دارویی رخ داد و هیچ عارضه درجه ۴ یا ۵ مرتبط با mRNA-4157 گزارش نشد؛ فراوانی عوارض ایمنی در دو گروه مشابه بود (۳۶٪) [۱].
- تحلیل اولیه KEYNOTE-942 از نظر آماری در مرز معناداری بود (نسبت خطر عود یا مرگ ۰٫۵۶۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰۹ تا ۱٫۰۱۷؛ p دوطرفه = ۰٫۰۵۳) و مطالعه به‌صورت باز (open-label) انجام شد؛ بنابراین نتایج فرضیه‌ساز تلقی میشوند [۱].
- در پیگیری پنج‌ساله، افزایش تنوع کلونی گیرنده سلول T و کلون‌های جدید در گروه ترکیبی دیده شد و گسترش بیشتر کلون‌های جدید در بیماران بدون عود مشاهده شد [۲].
- در مطالعه پانکراس، حدود ۸۶٪ کلون‌های القاشده در هر بیمار حدود ۳ سال پس از واکسیناسیون همچنان قابل ردیابی بودند؛ دو بیمار پاسخ‌دهنده که عود کردند، سلولهای T القاشده کمتری داشتند [۵].
پرسش‌های متداول
آیا این واکسن از ابتلا به سرطان پیشگیری میکند؟
آیا واکسن mRNA سرطان در حال حاضر در دسترس است؟
آیا این واکسن DNA بدن را تغییر میدهد؟
خیر. mRNA فقط دستورالعمل موقت ساخت پروتئین را به سلول میدهد تا سلولهای ایمنی نئوآنتیژنهای تومور را بشناسند؛ این فناوری برای آموزش سیستم ایمنی طراحی شده است [۷].
عوارض جانبی آن چیست؟
در کارآزمایی KEYNOTE-942 بیشتر عوارض مرتبط با درمان خفیف تا متوسط (درجه ۱ تا ۲) بودند و هیچ عارضه درجه ۴ یا ۵ مرتبط با واکسن گزارش نشد [۱].
شواهد علمی
مطالعات مرتبط
۵ مورداینتیسمران اتوژن همراه با پمبرولیزوماب در برابر پمبرولیزوماب به‌تنهایی در ملانوم پرخطر جراحی‌شده: به‌روزرسانی ۵ ساله مطالعه تصادفی فاز IIb KEYNOTE-942
واکسن‌های نئوآنتی‌ژنی RNA سلولهای T CD8+ با عمر طولانی را در سرطان پانکراس آماده می‌کنند
یک واکسن نئوآنتی‌ژنی، ایمنی ضد تومور را در کارسینوم سلول کلیه ایجاد میکند
درمان نئوآنتی‌ژنی فردمحور mRNA-4157 (V940) همراه با پمبرولیزوماب در برابر پمبرولیزوماب به‌تنهایی در ملانوم جراحی‌شده (KEYNOTE-942): یک مطالعه تصادفی فاز ۲b
واکسن‌های نئوآنتی‌ژنی RNA شخصی، سلولهای T را در سرطان پانکراس تحریک می‌کنند
منابع علمی
۷ منبعنمایش همه منابع، ۷ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱
- ۲
- ۳
- ۴
- ۵
- ۶
- ۷
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۷ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.
