کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

بقای کلی با آمیوانتاماب-لازرتینیب در سرطان ریه پیشرفته غیرسلول کوچک دارای جهش EGFR

N Engl J Med · ۲۰۲۵۱۰۷۴ بیمار (۴۲۹ آمیوانتاماب-لازرتینیب، ۴۲۹ اوسیمرتینیب و ۲۱۶ لازرتینیب؛ تعداد گروه لازرتینیب از مقاله اولیه MARIPOSA)

Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR -Mutated Advanced NSCLCYang JCH, Lu S, Hayashi H, Felip E, Spira AI, Girard N, et al. N Engl J Med. 2025. 393:1681-1693

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: MARIPOSA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده فاز ۳ با نسبت تصادفی‌سازی ۲:۲:۱ (تحلیل نهایی بقای کلی تعیین‌شده در پروتکل)
حجم نمونه: ۱۰۷۴ بیمار (۴۲۹ آمیوانتاماب-لازرتینیب، ۴۲۹ اوسیمرتینیب و ۲۱۶ لازرتینیب؛ تعداد گروه لازرتینیب از مقاله اولیه MARIPOSA)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04487080

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک پیشرفته با جهش EGFR که هنوز درمان نشده بودند، یا ترکیب آمیوانتاماب و لازرتینیب یا داروی اوسیمرتینیب را دریافت کردند. بیمارانی که ترکیب آمیوانتاماب-لازرتینیب گرفتند، به‌طور معناداری عمر طولانی‌تری داشتند؛ پس از ۳ سال، ۶۰٪ از آن‌ها در برابر ۵۱٪ از گروه اوسیمرتینیب زنده بودند. در عوض، عوارض جدی‌تر (از جمله مشکلات پوستی، لخته شدن خون در وریدها و واکنش‌های حین انفوزیون) در این ترکیب شایع‌تر بود. انتخاب درمان باید با پزشک معالج و با توجه به شرایط هر بیمار انجام شود.

نتایج کلیدی

۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۱ تا ۰٫۹۲)

بقای کلی (نسبت خطر مرگ)

P = ۰٫۰۰۵؛ آمیوانتاماب-لازرتینیب در برابر اوسیمرتینیب

۶۰٪ در برابر ۵۱٪

بقای کلی ۳ ساله

آمیوانتاماب-لازرتینیب در برابر اوسیمرتینیب

۳۷٫۸ ماه

میانه پیگیری

۳۸٪ در برابر ۲۸٪

ادامه درمان تا زمان قطع داده‌ها

آمیوانتاماب-لازرتینیب در برابر اوسیمرتینیب

داروهای این مطالعه:اوسیمرتینیب (تاگریسو)

کارت دوز و برنامه درمان

آمیوانتاماب + لازرتینیب (MARIPOSA)

NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR؛ خط اولزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR؛ خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لازرتینیب	۲۴۰ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز، پیوسته (در روز تزریق، پیش از آمیوانتاماب)
آمیوانتاماب	۱۰۵۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۸۰ کیلوگرم) یا ۱۴۰۰ میلی‌گرم (≥۸۰ کیلوگرم)	وریدی (هفته ۱ و ۲ از رگ محیطی)	هفتگی در هفته‌های ۱ تا ۵ (دوز هفته ۱ تقسیم‌شده: ۳۵۰ میلی‌گرم روز ۱ و باقی‌مانده روز ۲)؛ هفته ۶ بدون دوز؛ سپس هر ۲ هفته از هفته ۷

برنامه دوره‌ها: آمیوانتاماب هفتگی (۵ دوز)، سپس هر ۲ هفته؛ لازرتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب‌های FDA آمیوانتاماب و لازرتینیب؛ کارآزمایی. پیش‌دارو (واکنش تزریقی): دگزامتازون ۸ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز در روزهای ۲- و ۱-، و یک دوز ۱ ساعت پیش از تزریق روز ۱؛ در روز ۱ دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم وریدی، و در روز ۲ دگزامتازون ۱۰ میلی‌گرم وریدی؛ در همه تزریق‌ها دیفن‌هیدرامین ۲۵–۵۰ میلی‌گرم و استامینوفن ۶۵۰–۱۰۰۰ میلی‌گرم. پیشگیری از ترومبوآمبولی: داروی ضدانعقاد پیشگیرانه در ۴ ماه اول. پیشگیری پوستی: داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین ۱۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز از روز ۱ به مدت ۱۲ هفته، سپس لوسیون کلیندامایسین ۱٪ روی پوست سر به مدت ۹ ماه؛ مرطوب‌کننده غیرکومدوژنیک، شست‌وشوی دست و پا با کلرهگزیدین ۴٪ و محافظت از آفتاب.

در صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آمیوانتاماب (Amivantamab) + لازرتینیب (Lazertinib)

آمیوانتاماب وریدی بر اساس وزن پایه: ۱۰۵۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۸۰ کیلوگرم) یا ۱۴۰۰ میلی‌گرم (وزن ۸۰ کیلوگرم یا بیشتر)، در دوره‌های ۲۸ روزه: هفتگی در دوره ۱ (هفته‌های ۱ تا ۴؛ دوز هفته اول به‌صورت تقسیم‌شده در روزهای ۱ و ۲) و سپس هر ۲ هفته از دوره ۲ (هفته ۵) به بعد؛ همراه لازرتینیب ۲۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز (باز)، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. (۴۲۹ بیمار)

نکات برچسب فعلی FDA (رایبروانت و لازکلوز، ۲۰۲۶): تقسیم دوز هفته اول: روز ۱، ۳۵۰ میلی‌گرم؛ روز ۲، ۷۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۸۰) یا ۱۰۵۰ میلی‌گرم (وزن ۸۰ یا بیشتر). هفته‌های ۲ تا ۵ هفتگی، هفته ۶ بدون دوز، از هفته ۷ هر ۲ هفته. در روزهای مشترک، لازرتینیب پیش از انفوزیون آمیوانتاماب. انفوزیون هفته ۱ و ۲ از رگ محیطی (انفوزیون اول حدود ۴ تا ۶ ساعت در روز ۱ و ۶ تا ۸ ساعت در روز ۲؛ بعدی‌ها حدود ۲ ساعت).

پیش‌درمانی پیش از هر انفوزیون: دیفن‌هیدرامین ۲۵ تا ۵۰ میلی‌گرم (یا معادل) و استامینوفن ۶۵۰ تا ۱۰۰۰ میلی‌گرم؛ دگزامتازون پیش از انفوزیون‌های هفته اول (برچسب فعلی دگزامتازون خوراکی ۸ میلی‌گرم دو بار در روز در ۲ روز پیش از شروع را هم توصیه می‌کند) و به‌صورت اختیاری در انفوزیون‌های بعدی.
پیشگیری ضدانعقادی در ۴ ماه اول درمان ترکیبی برای کاهش ترومبوآمبولی وریدی.
پیشگیری پوستی: داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین ۱۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز از روز ۱ به مدت ۱۲ هفته، سپس لوسیون کلیندامایسین ۱٪ روی پوست سر روزی یک‌بار برای ۹ ماه بعد؛ مرطوب‌کننده غیرکومدوژنیک برای صورت و بدن؛ شست‌وشوی روزانه دست و پا با کلرهگزیدین ۴٪؛ پرهیز از آفتاب و ضدآفتاب در طول درمان و تا ۲ ماه پس از آن.
کاهش دوز: آمیوانتاماب ۱۰۵۰ ← ۷۰۰ ← ۳۵۰ میلی‌گرم (برای ۱۴۰۰ میلی‌گرم طبق جدول برچسب)؛ لازرتینیب ۲۴۰ ← ۱۶۰ ← ۸۰ میلی‌گرم. در عارضه نیازمند کاهش دوز، ابتدا دوز آمیوانتاماب کم می‌شود. آزمایش‌های کبدی (ALT، AST، بیلی‌روبین) پیش از شروع و در طول درمان.

۲اوسیمرتینیب

اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز همراه دارونمای لازرتینیب (دوسوکور)، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. (۴۲۹ بیمار)

۳لازرتینیب (برای سنجش سهم اجزای درمان)

لازرتینیب ۲۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز همراه دارونمای اوسیمرتینیب (دوسوکور). (۲۱۶ بیمار)

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04487080 (بازوها و دوزها) و برچسب‌های FDA رایبروانت و لازکلوز (DailyMed، نسخه ۲۰۲۶؛ تقسیم دوز، پیش‌درمانی، پیشگیری ضدانعقادی و پوستی، سطوح کاهش دوز)؛ متن کامل مقاله در PMC در دسترس نبود

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تازه تشخیص‌داده‌شده با تأیید بافت‌شناسی یا سیتولوژی، غیرقابل درمان قطعی (جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی) و بدون درمان قبلی؛ دارای حذف اگزون ۱۹ یا جایگزینی L858R در EGFR؛ دست‌کم یک ضایعه قابل اندازه‌گیری (RECIST ۱٫۱). درمان ادجوانت یا نئوادجوانت برای مرحله I یا II در صورتی مجاز بود که بیش از ۱۲ ماه پیش از بروز بیماری پیشرفته تمام شده بود. متاستاز مغزی بدون علامت یا درمان‌شده و پایدار مجاز بود.

معیارهای خروج مهم: هر درمان سیستمیک قبلی برای بیماری مرحله III پیشرفته یا IV، سابقه یا وجود بیماری لپتومننژیال، متاستاز مغزی علامت‌دار، فشردگی نخاع درمان‌نشده، و سابقه ILD/پنومونیت (از جمله ناشی از دارو یا پرتو).

نقاط پایانی

بقای کلی (زمان از تصادفی‌سازی تا مرگ ناشی از هر علت) در گروه آمیوانتاماب-لازرتینیب در مقایسه با گروه اوسیمرتینیب، نقطه پایانی ثانویه کلیدی بود. نقاط پایانی دیگر شامل ایمنی بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر با آمیوانتاماب-لازرتینیب شایع‌تر بود (۸۰٪ در برابر ۵۲٪ با اوسیمرتینیب)، به‌ویژه عوارض پوستی، ترومبوآمبولی وریدی و واکنش‌های مرتبط با انفوزیون. این یافته‌ها با پروفایل ایمنی شناخته‌شده هر درمان همخوان بود و با پیگیری بیشتر، هشدار ایمنی جدیدی مشاهده نشد.

طبق برچسب‌های FDA (داده‌های MARIPOSA، ۴۲۱ بیمار دریافت‌کننده ترکیب): واکنش مرتبط با انفوزیون ۶۳٪ (درجه ۳: ۵٪، درجه ۴: ۱٪؛ عمدتاً در انفوزیون اول)؛ ترومبوآمبولی وریدی ۳۶٪ (درجه ۳: ۱۰٪؛ ۲ مورد کشنده؛ میانه زمان بروز ۸۴ روز)؛ ILD/پنومونیت ۳٫۱٪ (یک مورد کشنده)؛ سمیت کبدی ۴۹٪ (درجه ۳: ۹٫۳٪). عوارض جدی ۴۹٪ و عوارض کشنده ۷٪. برای لازرتینیب: وقفه دوز ۷۲٪، کاهش دوز ۴۲٪ (عمدتاً بثورات و مسمومیت ناخن) و قطع دائم ۲۱٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نهایی نشان می‌دهد که آمیوانتاماب-لازرتینیب در درمان خط اول NSCLC پیشرفته دارای جهش EGFR، علاوه بر بهبود بقای بدون پیشرفت در گزارش پیشین، بقای کلی را نیز نسبت به اوسیمرتینیب افزایش می‌دهد. این مزیت با بار بیشتر عوارض درجه ۳ یا بالاتر همراه است و در انتخاب درمان باید میان سود بقا و تحمل‌پذیری توازن برقرار شود. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های رسمی راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود، زیرا چکیده به آن‌ها نپرداخته است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نتایج پیشین این کارآزمایی فاز ۳ نشان داد که بقای بدون پیشرفت بیماری در شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) پیشرفته دارای جهش EGFR (گیرنده عامل رشد اپیدرمی) که پیش‌تر درمان نشده بودند، با آمیوانتاماب-لازرتینیب در مقایسه با اوسیمرتینیب به‌طور معناداری بهبود یافت. نتایج تحلیل نهایی بقای کلی تعیین‌شده در پروتکل این کارآزمایی تاکنون گزارش نشده است.

روش‌ها

شرکت‌کنندگان مبتلا به NSCLC موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش EGFR (حذف اگزون ۱۹ یا جایگزینی L858R) که پیش‌تر درمان نشده بودند، با نسبت ۲:۲:۱ به‌طور تصادفی برای دریافت آمیوانتاماب-لازرتینیب، اوسیمرتینیب یا لازرتینیب تخصیص یافتند. بقای کلی (در تحلیل زمان از تصادفی‌سازی تا مرگ ناشی از هر علت) در گروه آمیوانتاماب-لازرتینیب در مقایسه با گروه اوسیمرتینیب، یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی بود. نقاط پایانی دیگر شامل ایمنی بود.

نتایج

در مجموع ۴۲۹ شرکت‌کننده در هر یک از گروه‌ها برای دریافت آمیوانتاماب-لازرتینیب یا اوسیمرتینیب تخصیص یافتند. در میانه پیگیری ۳۷٫۸ ماه، آمیوانتاماب-لازرتینیب به بقای کلی به‌طور معناداری طولانی‌تری نسبت به اوسیمرتینیب منجر شد (نسبت خطر مرگ ۰٫۷۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪ از ۰٫۶۱ تا ۰٫۹۲؛ P = ۰٫۰۰۵)؛ بقای کلی ۳ ساله به‌ترتیب ۶۰٪ و ۵۱٪ بود. در زمان قطع داده‌های بالینی، ۳۸٪ از شرکت‌کنندگان گروه آمیوانتاماب-لازرتینیب و ۲۸٪ از گروه اوسیمرتینیب همچنان درمان تخصیص‌یافته را دریافت می‌کردند. عوارض درجه ۳ یا بالاتر با آمیوانتاماب-لازرتینیب (در ۸۰٪ شرکت‌کنندگان) شایع‌تر از اوسیمرتینیب (در ۵۲٪) بود، به‌ویژه عوارض مرتبط با پوست، ترومبوآمبولی وریدی و عوارض مرتبط با انفوزیون؛ این یافته‌ها با پروفایل ایمنی شناخته‌شده هر درمان همخوان بود. با پیگیری بیشتر، هشدار ایمنی جدیدی مشاهده نشد.

نتیجه‌گیری

آمیوانتاماب-لازرتینیب در شرکت‌کنندگان مبتلا به NSCLC پیشرفته دارای جهش EGFR که پیش‌تر درمان نشده بودند، به بقای کلی به‌طور معناداری طولانی‌تری نسبت به اوسیمرتینیب منجر شد، اما با افزایش خطر عوارض درجه ۳ یا بالاتر همراه بود. (حمایت مالی: Janssen Research and Development؛ شماره ClinicalTrials.gov برای MARIPOSA: NCT04487080)

محدودیت‌ها

بر اساس چکیده، عوارض درجه ۳ یا بالاتر در گروه ترکیبی به‌طور محسوسی بیشتر بود. بقای کلی نقطه پایانی ثانویه کلیدی بود. سایر محدودیت‌ها در چکیده ذکر نشده و باید در متن کامل مقاله بررسی شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.