کارآزمایی بالینیفاز ۲سرطان روده بزرگ (کولورکتال)

توکاتینیب به‌همراه تراستوزوماب در سرطان کولورکتال غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک HER2-مثبت و RAS وحشی مقاوم به شیمی‌درمانی (MOUNTAINEER): مطالعه چندمرکزی، باز، فاز ۲

Lancet Oncol · ۲۰۲۳۱۱۷ بیمار ثبت‌نام‌شده (۴۵ کوهورت A، ۴۱ کوهورت B، ۳۱ کوهورت C)؛ ۸۴ بیمار در تحلیل اصلی (کوهورت‌های A و B)

Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 studyStrickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Lancet Oncol. 2023. 24:496-508

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: MOUNTAINEER
فاز: فاز ۲
طراحی: مطالعه باز، جهانی، فاز ۲ (۳۴ مرکز در بلژیک، فرانسه، ایتالیا، اسپانیا و آمریکا)؛ کوهورت A غیرتصادفی و سپس تصادفی‌سازی ۴:۳ به کوهورت B (توکاتینیب + تراستوزوماب) یا C (توکاتینیب تنها)
حجم نمونه: ۱۱۷ بیمار ثبت‌نام‌شده (۴۵ کوهورت A، ۴۱ کوهورت B، ۳۱ کوهورت C)؛ ۸۴ بیمار در تحلیل اصلی (کوهورت‌های A و B)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03043313

به زبان ساده

در بخش کوچکی از سرطان‌های روده بزرگ متاستاتیک، پروتئینی به نام HER2 بیش از حد فعال است (مشابه نوعی از سرطان سینه). در این مطالعه، بیمارانی که شیمی‌درمانی‌های معمول دیگر برایشان مؤثر نبود، ترکیب یک قرص (توکاتینیب) و یک داروی تزریقی ضد HER2 (تراستوزوماب) گرفتند. تومور در حدود ۴ نفر از هر ۱۰ بیمار کوچک شد و درمان معمولاً به‌خوبی تحمل شد؛ شایع‌ترین عارضه اسهال بود. این مطالعه اهمیت آزمایش HER2 را در سرطان روده متاستاتیک نشان می‌دهد.

نتایج کلیدی

۳۸٫۱٪

پاسخ عینی تأییدشده (کوهورت‌های A+B)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۷٫۷ تا ۴۹٫۳؛ ۳ پاسخ کامل و ۲۹ پاسخ نسبی در ۸۴ بیمار

اسهال ۶۴٪

شایع‌ترین عارضه (کوهورت‌های A+B)

شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر: فشار خون بالا ۷٪

داروهای این مطالعه:تراستوزوماب (هرسپتین)

کارت دوز و برنامه درمان

توکاتینیب + تراستوزوماب (MOUNTAINEER)

سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2 مثبت و RAS نوع وحشی، پس از شیمی‌درمانی پایه فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکانزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک: خطوط بعدی بر اساس نشانگر (HER2 مثبت، KRAS G12C)

سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2 مثبت و RAS نوع وحشی، پس از شیمی‌درمانی پایه فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
توکاتینیب	۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	پیوسته
تراستوزوماب	دوز بارگیری ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱ دوره اول؛ سپس روز ۱ هر ۲۱ روز

برنامه دوره‌ها: تراستوزوماب هر ۲۱ روز؛ توکاتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوزها از برچسب FDA توکاتینیب (تأیید تسریع‌شده)؛ شواهد: MOUNTAINEER.

در نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C)، توکاتینیب ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز. تراستوزوماب: ارزیابی عملکرد قلب پیش از شروع و در طول درمان.

در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک: خطوط بعدی بر اساس نشانگر (HER2 مثبت، KRAS G12C)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱توکاتینیب (Tucatinib) + تراستوزوماب (Trastuzumab) — کوهورت‌های A و B

توکاتینیب ۳۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز؛ تراستوزوماب وریدی با دوز بارگیری ۸ میلی‌گرم بر کیلوگرم و سپس ۶ میلی‌گرم بر کیلوگرم هر ۲۱ روز؛ تا پیشرفت بیماری.

۲توکاتینیب تنها — کوهورت C

توکاتینیب خوراکی دو بار در روز به‌تنهایی؛ بیمارانی که پاسخ ندادند می‌توانستند به ترکیب توکاتینیب + تراستوزوماب منتقل شوند (طبق ClinicalTrials.gov).

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوزها از چکیده منتشرشده مقاله (Lancet Oncol 2023)؛ برنامه کوهورت C از ثبت ClinicalTrials.gov NCT03043313

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) با سرطان کولورکتال غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک HER2-مثبت و RAS وحشی (wild-type) که به شیمی‌درمانی مقاوم بودند. میانه سن ۵۶ سال.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: میزان پاسخ عینی تأییدشده بر اساس بازبینی مستقل مرکزی کورشده (BICR) در کوهورت‌های A و B با هم.

سایر: ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز گرفتند.

ایمنی و عوارض

در کوهورت‌های A و B شایع‌ترین عارضه اسهال (۵۵ از ۸۶، ۶۴٪) و شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر فشار خون بالا (۶ از ۸۶، ۷٪) بود؛ سه بیمار (۳٪) عارضه جدی مرتبط با توکاتینیب داشتند (آسیب حاد کلیه، کولیت و خستگی). در کوهورت C شایع‌ترین عارضه اسهال (۳۳٪) بود. هیچ مرگی به عوارض نسبت داده نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس متن مقاله، توکاتینیب + تراستوزوماب نخستین رژیم ضد HER2 تأییدشده توسط FDA برای سرطان کولورکتال متاستاتیک است و گزینه درمانی مهمی برای بیماری HER2-مثبت مقاوم به شیمی‌درمانی به شمار می‌رود. شواهد آن از یک مطالعه فاز ۲ بدون گروه کنترل مقایسه‌ای است. وضعیت تأیید در سایر کشورها ممکن است متفاوت باشد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

HER2 هدفی قابل‌درمان در سرطان کولورکتال متاستاتیک است. ما فعالیت توکاتینیب (Tucatinib) به‌همراه تراستوزوماب (Trastuzumab) را در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک HER2-مثبت و RAS وحشی مقاوم به شیمی‌درمانی ارزیابی کردیم.

روش‌ها

MOUNTAINEER یک مطالعه جهانی، باز و فاز ۲ است که بیماران ۱۸ ساله و بالاتر مبتلا به سرطان کولورکتال غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک HER2-مثبت و RAS وحشی مقاوم به شیمی‌درمانی را در ۳۴ مرکز (درمانگاه‌ها و بیمارستان‌ها) در پنج کشور (بلژیک، فرانسه، ایتالیا، اسپانیا و آمریکا) وارد کرد. مطالعه در ابتدا به‌صورت تک‌کوهورتی طراحی شده بود که پس از یک تحلیل میانی برای ورود بیماران بیشتر گسترش یافت. در ابتدا بیماران توکاتینیب (۳۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز) به‌همراه تراستوزوماب وریدی (۸ میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌عنوان دوز بارگیری اولیه و سپس ۶ میلی‌گرم بر کیلوگرم هر ۲۱ روز؛ کوهورت A) را در طول دوره درمان (تا پیشرفت بیماری) دریافت کردند و پس از گسترش، بیماران با استفاده از یک سامانه تعاملی پاسخ‌دهی وب و با طبقه‌بندی بر اساس محل تومور اولیه، به نسبت ۴:۳ به‌طور تصادفی به توکاتینیب به‌همراه تراستوزوماب (کوهورت B) یا توکاتینیب تنها (کوهورت C) اختصاص یافتند. پیامد اصلی، میزان پاسخ عینی تأییدشده بر اساس بازبینی مستقل مرکزی کورشده (BICR) برای کوهورت‌های A و B با هم بود و در بیماران مجموعه تحلیل کامل (یعنی بیماران با بیماری HER2-مثبت که دست‌کم یک دوز درمان مطالعه دریافت کردند) ارزیابی شد. ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز درمان مطالعه گرفتند ارزیابی شد. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شماره NCT03043313 ثبت شده و در حال انجام است.

یافته‌ها

بین ۸ اوت ۲۰۱۷ و ۲۲ سپتامبر ۲۰۲۱، ۱۱۷ بیمار وارد شدند (۴۵ نفر در کوهورت A، ۴۱ نفر در کوهورت B و ۳۱ نفر در کوهورت C) که ۱۱۴ نفر از آن‌ها بیماری HER2-مثبت بر اساس ارزیابی محلی داشتند و درمان گرفتند (۴۵ در کوهورت A، ۳۹ در کوهورت B و ۳۰ در کوهورت C؛ مجموعه تحلیل کامل) و ۱۱۶ بیمار دست‌کم یک دوز درمان مطالعه گرفتند (۴۵ در کوهورت A، ۴۱ در کوهورت B و ۳۰ در کوهورت C؛ جمعیت ایمنی). در مجموعه تحلیل کامل، میانه سن ۵۶٫۰ سال (دامنه میان‌چارکی ۴۷ تا ۶۴) بود؛ ۶۶ نفر (۵۸٪) مرد، ۴۸ نفر (۴۲٪) زن، ۸۸ نفر (۷۷٪) سفیدپوست و شش نفر (۵٪) سیاه‌پوست یا آفریقایی‌تبار آمریکایی بودند. تا تاریخ قطع داده‌ها (۲۸ مارس ۲۰۲۲)، در ۸۴ بیمار کوهورت‌های A و B در مجموعه تحلیل کامل، میزان پاسخ عینی تأییدشده بر اساس BICR ۳۸٫۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۲۷٫۷ تا ۴۹٫۳؛ سه بیمار پاسخ کامل و ۲۹ بیمار پاسخ نسبی) بود. در کوهورت‌های A و B، شایع‌ترین عارضه اسهال (۵۵ [۶۴٪] از ۸۶)، شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بدتر فشار خون بالا (شش [۷٪] از ۸۶) بود و سه (۳٪) بیمار عوارض جدی مرتبط با توکاتینیب داشتند (آسیب حاد کلیه، کولیت و خستگی). در کوهورت C، شایع‌ترین عارضه اسهال (ده [۳۳٪] از ۳۰)، شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بدتر افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز (هر دو، دو بیمار [۷٪]) بود و یک (۳٪) بیمار عارضه جدی مرتبط با توکاتینیب داشت (مصرف بیش از حد). هیچ مرگی به عوارض نسبت داده نشد. همه مرگ‌ها در بیماران درمان‌شده ناشی از پیشرفت بیماری بود.

تفسیر

توکاتینیب به‌همراه تراستوزوماب فعالیت ضدتوموری از نظر بالینی معنادار و تحمل‌پذیری مطلوبی داشت. این درمان نخستین رژیم ضد HER2 تأییدشده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای سرطان کولورکتال متاستاتیک و گزینه درمانی جدید مهمی برای سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2-مثبت مقاوم به شیمی‌درمانی است.

منبع مالی

Seagen و Merck & Co.

محدودیت‌ها

مطالعه فاز ۲ بدون گروه کنترل مقایسه‌ای (کوهورت C فقط توکاتینیب تنها بود)؛ پیامد اصلی پاسخ تومور است نه بقا؛ تعداد کم بیماران؛ تعاریف و روش‌های تعیین HER2-مثبت بودن در سرطان کولورکتال هنوز یکسان‌سازی نشده‌اند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.