کارآزمایی بالینیفاز ۳ملانوما (سرطان پوست)

نیولوماب و ایپیلیموماب نئوادجوانت در ملانومای مرحله III قابل جراحی

N Engl J Med · ۲۰۲۴۴۲۳ بیمار

Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III MelanomaBlank CU, Lucas MW, Scolyer RA, van de Wiel BA, Menzies AM, Lopez-Yurda M, et al. N Engl J Med. 2024. 391:1696-1708

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: NADINA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز
حجم نمونه: ۴۲۳ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT04949113

به زبان ساده

وقتی ملانوما به غدد لنفاوی رسیده و غده درگیر قابل لمس یا دیدنی است، به‌طور سنتی ابتدا جراحی و سپس ایمنی‌درمانی انجام می‌شد. در این مطالعه، دادن فقط دو دوره ایمنی‌درمانی ترکیبی پیش از جراحی، احتمال بدون عود ماندن در یک سال را از حدود ۵۷٪ به ۸۴٪ رساند. حدود ۶ نفر از هر ۱۰ بیمار پاسخ بسیار خوبی داشتند و پس از جراحی به درمان بیشتر نیاز نداشتند.

نتایج کلیدی

۸۳٫۷٪ در برابر ۵۷٫۲٪

بقای بدون رویداد ۱۲ ماهه

HR پیشرفت، عود یا مرگ ۰٫۳۲؛ فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۰٫۱۵ تا ۰٫۶۶

۸٫۰۰ ماه

تفاوت میانگین زمان بقای محدودشده

فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۴٫۹۴ تا ۱۱٫۰۵؛ P<۰٫۰۰۱

۵۹٫۰٪

پاسخ پاتولوژیک عمده (گروه نئوادجوانت)

پاسخ نسبی ۸٫۰٪، عدم پاسخ ۲۶٫۴٪، پیشرفت ۲٫۴٪

۹۵٫۱٪

بقای بدون عود ۱۲ ماهه در پاسخ پاتولوژیک عمده

۷۶٫۱٪ در پاسخ نسبی و ۵۷٫۰٪ در عدم پاسخ

داروهای این مطالعه:نیولوماب (اپدیوو)ایپیلیموماب (یروی)

کارت دوز و برنامه درمان

نیولوماب + ایپیلیموماب نئوادجوانت (NADINA)

ملانومای مرحله III قابل جراحی با متاستاز ماکروسکوپیک (قابل تشخیص بالینی) غدد لنفاوی، ECOG ۰–۱، بدون ایمنی‌درمانی یا درمان BRAF/MEK قبلی؛ رویکرد ترجیحی ESMO ۲۰۲۵در صفحه «ملانوما (سرطان پوست)» · ملانومای قابل جراحی: نئوادجوانت و ادجوانت

ملانومای مرحله III قابل جراحی با متاستاز ماکروسکوپیک (قابل تشخیص بالینی) غدد لنفاوی، ECOG ۰–۱، بدون ایمنی‌درمانی یا درمان BRAF/MEK قبلی؛ رویکرد ترجیحی ESMO ۲۰۲۵

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت
ایپیلیموماب	۸۰ میلی‌گرم (دوز ثابت)	وریدی	هر ۳ هفته، ۲ دوره
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۳ هفته، ۲ دوره
ادجوانت فقط در پاسخ پاتولوژیک نسبی یا عدم پاسخ
نیولوماب	۴۸۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۴ هفته، ۱۱ دوره

طول هر دوره: نئوادجوانت هر ۲۱ روز × ۲، سپس دیسکسیون غدد لنفاوی؛ ادجوانت هر ۲۸ روز
مدت درمان: پاسخ پاتولوژیک عمده: بدون درمان ادجوانت؛ پاسخ نسبی یا عدم پاسخ: نیولوماب ۱۱ دوره، یا در جهش BRAF V600E/K، دابرافنیب + ترامتینیب به مدت ۴۶ هفته

رژیم و دوزها از ثبت کارآزمایی و مقاله. دوز ایپیلیموماب در این رژیم (۸۰ میلی‌گرم ثابت) با رژیم بیماری متاستاتیک متفاوت است و این کاربرد در برچسب FDA نیامده است.

در صفحه «ملانوما (سرطان پوست)» · ملانومای قابل جراحی: نئوادجوانت و ادجوانت

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نئوادجوانت ایپیلیموماب + نیولوماب

دو دوره ایپیلیموماب ۸۰ میلی‌گرم همراه نیولوماب ۲۴۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته و سپس دیسکسیون غدد لنفاوی (و در صورت لزوم برداشتن متاستازهای در حال انتقال). فقط بیماران با پاسخ پاتولوژیک نسبی یا عدم پاسخ، درمان ادجوانت گرفتند: نیولوماب ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته برای ۱۱ دوره، یا در صورت جهش BRAF V600E/K، دابرافنیب همراه ترامتینیب به مدت ۴۶ هفته.

۲جراحی و سپس نیولوماب ادجوانت

دیسکسیون غدد لنفاوی و سپس ۱۲ دوره نیولوماب ادجوانت ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله و ClinicalTrials.gov NCT04949113 (توضیح بازوها و معیارهای ورود)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۶ سال یا بیشتر با ملانومای مرحله III قابل جراحی با منشأ پوستی یا نامعلوم، با یک یا چند متاستاز ماکروسکوپیک (قابل تشخیص بالینی) غدد لنفاوی تأییدشده با نمونه‌برداری (غده قابل لمس، یا غده بزرگ با قطر کوتاه دست‌کم ۱۵ میلی‌متر طبق RECIST 1.1، یا غده PET مثبت) و حداکثر ۳ متاستاز در حال انتقال قابل جراحی؛ وضعیت عملکردی WHO ۰ یا ۱؛ بدون ایمنی‌درمانی ضد CTLA-4/PD-1/PD-L1 یا درمان هدفمند BRAF/MEK قبلی؛ LDH کمتر از ۱٫۵ برابر حد بالا و عملکرد کافی اعضا (ClinicalTrials.gov).

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون رویداد (پیشرفت، عود یا مرگ). سایر پیامدها: پاسخ پاتولوژیک، بقای بدون عود بر اساس پاسخ پاتولوژیک و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان سیستمیک: ۲۹٫۷٪ در گروه نئوادجوانت در برابر ۱۴٫۷٪ در گروه ادجوانت.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

NADINA همراه SWOG S1801 رویکرد نئوادجوانت را به استاندارد جدید ملانومای مرحله III ماکروسکوپیک قابل جراحی تبدیل کرد. رهنمود ESMO ۲۰۲۵ برای ملانومای مرحله III قابل جراحی بدون درمان قبلی، نیولوماب–ایپیلیموماب نئوادجوانت و سپس درمان ادجوانت بر اساس پاسخ پاتولوژیک و وضعیت BRAF را توصیه می‌کند [I, A] و در بیماران با پاسخ پاتولوژیک عمده، حذف درمان ادجوانت را مجاز می‌داند [I, A]. توجه: در زمان انتشار آن رهنمود، این کاربرد تأیید رسمی EMA یا FDA نداشت.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در کارآزمایی‌های فاز ۱–۲ بر روی بیماران مبتلا به ملانومای مرحله III ماکروسکوپیک قابل جراحی، ایمنی‌درمانی نئوادجوانت مؤثرتر از ایمنی‌درمانی ادجوانت بود.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بیماران مبتلا به ملانومای مرحله III ماکروسکوپیک قابل جراحی را به‌طور تصادفی به دو دوره ایپیلیموماب همراه نیولوماب نئوادجوانت و سپس جراحی، یا جراحی و سپس ۱۲ دوره نیولوماب ادجوانت تخصیص دادیم. تنها بیماران گروه نئوادجوانت که پاسخ نسبی یا عدم پاسخ داشتند، درمان ادجوانت دریافت کردند. پیامد اولیه، بقای بدون رویداد بود.

نتایج

در مجموع ۴۲۳ بیمار تصادفی‌سازی شدند. با میانه پیگیری ۹٫۹ ماه، بقای بدون رویداد ۱۲ ماهه تخمینی در گروه نئوادجوانت ۸۳٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۷۳٫۸ تا ۹۴٫۸) و در گروه ادجوانت ۵۷٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۴۵٫۱ تا ۷۲٫۷) بود. تفاوت در میانگین زمان بقای محدودشده ۸٫۰۰ ماه بود (فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۴٫۹۴ تا ۱۱٫۰۵؛ P<۰٫۰۰۱؛ نسبت خطر پیشرفت، عود یا مرگ ۰٫۳۲؛ فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۰٫۱۵ تا ۰٫۶۶). در گروه نئوادجوانت، ۵۹٫۰٪ بیماران پاسخ پاتولوژیک عمده، ۸٫۰٪ پاسخ نسبی، ۲۶٫۴٪ عدم پاسخ (بیش از ۵۰٪ تومور زنده باقیمانده) و ۲٫۴٪ پیشرفت داشتند؛ در ۴٫۲٪ جراحی هنوز انجام نشده بود یا حذف شده بود. بقای بدون عود ۱۲ ماهه تخمینی در بیماران گروه نئوادجوانت با پاسخ پاتولوژیک عمده ۹۵٫۱٪، با پاسخ نسبی ۷۶٫۱٪ و با عدم پاسخ ۵۷٫۰٪ بود. عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان سیستمیک در ۲۹٫۷٪ بیماران گروه نئوادجوانت و ۱۴٫۷٪ بیماران گروه ادجوانت رخ داد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به ملانومای مرحله III ماکروسکوپیک قابل جراحی، ایپیلیموماب همراه نیولوماب نئوادجوانت و سپس جراحی و درمان ادجوانت مبتنی بر پاسخ، به بقای بدون رویداد طولانی‌تری نسبت به جراحی و سپس نیولوماب ادجوانت انجامید. (با حمایت مالی Bristol Myers Squibb و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی NADINA: NCT04949113.)

محدودیت‌ها

پیگیری کوتاه (میانه ۹٫۹ ماه) و طراحی باز؛ داده بقای کلی هنوز نابالغ است؛ گروه کنترل از نئوادجوانت تک‌دارویی استفاده نکرد؛ عوارض شدید در گروه نئوادجوانت تقریباً دو برابر بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.