کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

افزودن آبیراترون و پردنیزون به درمان محرومیت از آندروژن و دوستاکسل در سرطان پروستات متاستاتیک حساس به اخته‌سازی de novo (PEACE-1): یک مطالعه فاز ۳ چندمرکزی، باز و تصادفی با طراحی فاکتوریل ۲×۲

Lancet · ۲۰۲۲۱۱۷۳ بیمار (۱۱۷۲ در تحلیل)

Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial designFizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, Fléchon A, et al. Lancet. 2022. 399:1695-1707

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PEACE-1
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز چندمرکزی با طراحی فاکتوریل ۲×۲ (۷۷ بیمارستان در ۷ کشور اروپایی)
حجم نمونه: ۱۱۷۳ بیمار (۱۱۷۲ در تحلیل)
منبع: Lancet · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT01957436

به زبان ساده

در مردانی که سرطان پروستات آن‌ها از ابتدا با متاستاز کشف شده بود، افزودن قرص آبیراترون (همراه پردنیزون) به هورمون‌درمانی و شیمی‌درمانی، پیشرفت بیماری را به تأخیر انداخت و عمر بیماران را افزایش داد. مهم‌ترین عارضه اضافه، بالا رفتن فشار خون بود که نیاز به پایش دارد.

نتایج کلیدی

HR ۰٫۵۴

بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک — کل جمعیت

فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۰٫۴۱ تا ۰٫۷۱؛ p<0.0001

HR ۰٫۸۲

بقای کلی — کل جمعیت

فاصله اطمینان ۹۵٫۱٪: ۰٫۶۹ تا ۰٫۹۸؛ p=0.030

HR ۰٫۵۰

بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک — جمعیت ADT + دوستاکسل

فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۰٫۳۴ تا ۰٫۷۱؛ p<0.0001

HR ۰٫۷۵

بقای کلی — جمعیت ADT + دوستاکسل

فاصله اطمینان ۹۵٫۱٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۵؛ p=0.017

داروهای این مطالعه:آبیراترون (زایتیگا)دوستاکسل (تاکسوتر)

کارت دوز و برنامه درمان

درمان سه‌گانه: ADT + دوستاکسل + آبیراترون (PEACE-1)

mHSPC de novo (به‌ویژه پرحجم) در بیمار مناسب دوستاکسل؛ ECOG ۰ تا ۱ (یا ۲ به علت درد استخوان)زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان پروستات» · بیماری متاستاتیک حساس به هورمون (mHSPC)

mHSPC de novo (به‌ویژه پرحجم) در بیمار مناسب دوستاکسل؛ ECOG ۰ تا ۱ (یا ۲ به علت درد استخوان)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوستاکسل	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته، ۶ دوره
آبیراترون استات	۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، ناشتا	هر روز
پردنیزون	۵ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	هر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

برنامه دوره‌ها: آبیراترون و پردنیزون روزانه و پیوسته؛ دوستاکسل هر ۳ هفته (۶ دوره)؛ ADT پیوسته
مدت درمان: ۶ دوره دوستاکسل؛ آبیراترون + پردنیزون تا پیشرفت

دوزها از کارآزمایی PEACE-1 و ثبت آن در ClinicalTrials.gov؛ در PEACE-1 دست‌کم ۶ هفته بین شروع ADT و شروع دوستاکسل فاصله بود. افزودن آبیراترون بیشترین افزایش را در پرفشاری خون داشت (درجه ۳ یا بالاتر ۲۲٪ در برابر ۱۳٪) و نوتروپنی یا نوروپاتی را بیشتر نکرد.

در صفحه «سرطان پروستات» · بیماری متاستاتیک حساس به هورمون (mHSPC)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱درمان استاندارد (۲۹۶ نفر)

ADT به‌تنهایی یا همراه دوستاکسل داخل وریدی ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع هر ۳ هفته.

۲درمان استاندارد + پرتودرمانی (۲۹۳ نفر)

درمان استاندارد به‌علاوه پرتودرمانی پروستات ۷۴ گری در ۳۷ جلسه (3D-CRT یا IMRT).

۳درمان استاندارد + آبیراترون (۲۹۲ نفر)

درمان استاندارد به‌علاوه آبیراترون (Abiraterone) خوراکی ۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز همراه پردنیزون خوراکی ۵ میلی‌گرم دو بار در روز.

۴درمان استاندارد + پرتودرمانی + آبیراترون (۲۹۱ نفر)

ترکیب هر دو مداخله: آبیراترون ۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز + پردنیزون ۵ میلی‌گرم دو بار در روز و پرتودرمانی پروستات ۷۴ گری در ۳۷ جلسه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT01957436 (ADT: آگونیست/آنتاگونیست LHRH یا ارکیکتومی؛ دوستاکسل ۶ دوره ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته؛ آبیراترون ۱۰۰۰ میلی‌گرم روزانه + پردنیزون ۵ میلی‌گرم دو بار در روز؛ پرتودرمانی ۷۴ گری در ۳۷ جلسه) و چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

مردان ۱۸ تا ۸۰ ساله با آدنوکارسینوم پروستات متاستاتیک de novo (متاستاز در اسکن استخوان، CT یا MRI؛ در بیماری فقط غدد لنفاوی، تنها غدد خارج لگنی با معیار اندازه)، وضعیت عملکردی ECOG ۰ تا ۱ (یا ۲ به علت درد استخوان)، هموگلوبین ≥۱۰ گرم/دسی‌لیتر، نوتروفیل ≥۱۵۰۰، پلاکت ≥۱۰۰ هزار، کراتینین کمتر از ۱٫۵ برابر حد بالا یا کلیرانس ≥۶۰ میلی‌لیتر/دقیقه، پتاسیم ≥۴ میلی‌مول/لیتر؛ حداکثر ۳ ماه ADT پیش از تصادفی‌سازی.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی مشترک: بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک و بقای کلی؛ اثر آبیراترون ابتدا در کل جمعیت و سپس در جمعیت دریافت‌کننده ADT + دوستاکسل (جمعیت مورد نظر) ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

در جمعیت ADT + دوستاکسل، عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۶۳٪ گروه آبیراترون و ۵۲٪ گروه بدون آبیراترون رخ داد؛ بیشترین تفاوت در پرفشاری خون بود (۲۲٪ در برابر ۱۳٪). افزودن آبیراترون نوتروپنی، نوتروپنی تب‌دار، خستگی یا نوروپاتی را افزایش نداد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

PEACE-1 همراه ARASENS، درمان سه‌گانه (ADT + دوستاکسل + ARPI) را در mHSPC de novo، به‌ویژه با حجم بیماری بالا، در راهنماهای EAU و ESMO تثبیت کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

درمان استاندارد فعلی سرطان پروستات متاستاتیک حساس به اخته‌سازی، درمان محرومیت از آندروژن را با دوستاکسل، هورمون‌درمانی نسل دوم یا پرتودرمانی تکمیل می‌کند. هدف ما ارزیابی اثربخشی و ایمنی آبیراترون همراه پردنیزون، با یا بدون پرتودرمانی، علاوه بر درمان استاندارد بود.

روش‌ها

یک مطالعه فاز ۳ باز و تصادفی با طراحی فاکتوریل ۲×۲ (PEACE-1) را در ۷۷ بیمارستان در بلژیک، فرانسه، ایرلند، ایتالیا، رومانی، اسپانیا و سوئیس انجام دادیم. بیماران واجد شرایط مردان ۱۸ سال یا بالاتر با آدنوکارسینوم پروستات متاستاتیک de novo تأییدشده با بافت‌شناسی یا سیتولوژی و وضعیت عملکرد ECOG صفر تا ۱ (یا ۲ به علت درد استخوان) بودند. شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی (۱:۱:۱:۱) به درمان استاندارد (درمان محرومیت از آندروژن به‌تنهایی یا همراه دوستاکسل داخل وریدی ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع هر ۳ هفته یک بار)، درمان استاندارد به‌علاوه پرتودرمانی، درمان استاندارد به‌علاوه آبیراترون (آبیراترون خوراکی ۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز همراه پردنیزون خوراکی ۵ میلی‌گرم دو بار در روز)، یا درمان استاندارد به‌علاوه پرتودرمانی و آبیراترون تخصیص یافتند. نه پژوهشگران و نه بیماران نسبت به تخصیص درمان کور نبودند. پیامدهای اصلی مشترک، بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک و بقای کلی بود. اثربخشی آبیراترون ابتدا در کل جمعیت و سپس در جمعیتی که درمان محرومیت از آندروژن همراه دوستاکسل را به‌عنوان درمان استاندارد دریافت کردند (جمعیت مورد نظر) ارزیابی شد. این مطالعه ادامه دارد و با شماره NCT01957436 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

نتایج

بین ۲۷ نوامبر ۲۰۱۳ و ۲۰ دسامبر ۲۰۱۸، ۱۱۷۳ بیمار وارد شدند (یک بیمار بعداً رضایت خود را برای تحلیل داده‌هایش پس گرفت) و به درمان استاندارد (۲۹۶ نفر)، درمان استاندارد به‌علاوه پرتودرمانی (۲۹۳ نفر)، درمان استاندارد به‌علاوه آبیراترون (۲۹۲ نفر) یا درمان استاندارد به‌علاوه پرتودرمانی و آبیراترون (۲۹۱ نفر) تخصیص یافتند. میانه پیگیری برای بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک ۳٫۵ سال (دامنه میان‌چارکی ۲٫۸ تا ۴٫۶) و برای بقای کلی ۴٫۴ سال (۳٫۵ تا ۵٫۴) بود. مدل رگرسیون کاکس تعدیل‌شده هیچ برهم‌کنشی میان آبیراترون و پرتودرمانی نشان نداد که امکان تحلیل تجمیعی اثربخشی آبیراترون را فراهم کرد. در کل جمعیت، بیمارانی که آبیراترون دریافت کردند (۵۸۳ نفر) بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (نسبت خطر ۰٫۵۴؛ فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۰٫۴۱ تا ۰٫۷۱؛ p<0.0001) و بقای کلی (۰٫۸۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٫۱٪: ۰٫۶۹ تا ۰٫۹۸؛ p=0.030) طولانی‌تری نسبت به بیماران بدون آبیراترون (۵۸۹ نفر) داشتند. در جمعیت دریافت‌کننده درمان محرومیت از آندروژن همراه دوستاکسل (۳۵۵ نفر در هر یک از گروه‌های با و بدون آبیراترون)، نسبت‌های خطر همسو بود (بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک ۰٫۵۰؛ فاصله اطمینان ۹۹٫۹٪: ۰٫۳۴ تا ۰٫۷۱؛ p<0.0001؛ بقای کلی ۰٫۷۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٫۱٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۵؛ p=0.017). در این جمعیت، عوارض درجه ۳ یا بدتر در ۲۱۷ نفر از ۳۴۷ بیمار (۶۳٪) دریافت‌کننده آبیراترون و ۱۸۱ نفر از ۳۵۰ بیمار (۵۲٪) بدون آبیراترون رخ داد؛ بیشترین تفاوت مربوط به پرفشاری خون بود (به ترتیب ۷۶ بیمار [۲۲٪] و ۴۵ بیمار [۱۳٪]). افزودن آبیراترون به درمان محرومیت از آندروژن همراه دوستاکسل، میزان نوتروپنی، نوتروپنی تب‌دار، خستگی یا نوروپاتی را در مقایسه با درمان محرومیت از آندروژن همراه دوستاکسل به‌تنهایی افزایش نداد.

نتیجه‌گیری

ترکیب درمان محرومیت از آندروژن، دوستاکسل و آبیراترون در سرطان پروستات متاستاتیک حساس به اخته‌سازی de novo، بقای کلی و بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک را با افزایش متوسط سمیت، عمدتاً پرفشاری خون، بهبود داد. این درمان سه‌گانه می‌تواند به استاندارد مراقبت برای این بیماران تبدیل شود. (حمایت مالی: Janssen-Cilag، Ipsen، Sanofi و دولت فرانسه.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ همه بیماران دوستاکسل دریافت نکردند و جمعیت دوستاکسل زیرمجموعه‌ای از کل کارآزمایی است؛ در دوره ورود بیماران درمان استاندارد تغییر کرد؛ داده‌ها برای بیماری با حجم کم محدودتر است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.