کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

میدوستائورین همراه با شیمی‌درمانی در لوسمی میلوئید حاد دارای جهش FLT3

N Engl J Med · ۲۰۱۷۷۱۷ بیمار (۳۶۰ میدوستائورین، ۳۵۷ دارونما) از میان ۳۲۷۷ بیمار غربالگری‌شده

Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 MutationStone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. N Engl J Med. 2017. 377:454-464

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: RATIFY (CALGB 10603)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، بین‌المللی (طبقه‌بندی بر اساس زیرنوع جهش FLT3)
حجم نمونه: ۷۱۷ بیمار (۳۶۰ میدوستائورین، ۳۵۷ دارونما) از میان ۳۲۷۷ بیمار غربالگری‌شده
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۷
شناسه کارآزمایی: NCT00651261

به زبان ساده

حدود یک‌سوم بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد، تغییری ژنتیکی به نام جهش FLT3 دارند که بیماری را تهاجمی‌تر می‌کند. این مطالعه نشان داد که افزودن کپسول خوراکی میدوستائورین به شیمی‌درمانی معمول، خطر مرگ را حدود ۲۲٪ کاهش می‌دهد. به همین دلیل امروز آزمایش FLT3 در زمان تشخیص برای همه بیماران ضروری است تا در صورت وجود جهش، این دارو به درمان اضافه شود.

نتایج کلیدی

HR مرگ ۰٫۷۸

بقای کلی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۶؛ P یک‌طرفه = 0.009؛ میانه OS ۷۴٫۷ در برابر ۲۵٫۶ ماه (متن کامل)

۵۱٫۴٪ در برابر ۴۴٫۳٪

بقای کلی ۴ ساله

متن کامل مقاله

HR ۰٫۷۸

بقای بدون رویداد

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۳؛ P یک‌طرفه = 0.002؛ EFS چهارساله ۲۸٫۲٪ در برابر ۲۰٫۶٪

کارت دوز و برنامه درمان

۷+۳ (سیتارابین + دانوروبیسین یا ایداروبیسین) و سپس سیتارابین با دوز بالا

AML تازه‌تشخیص (غیر APL) در بیمار مناسب شیمی‌درمانی شدیددر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

AML تازه‌تشخیص (غیر APL) در بیمار مناسب شیمی‌درمانی شدید

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا
سیتارابین	۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۷
دانوروبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روز ۱ تا ۳
القا (به‌جای دانوروبیسین)
ایداروبیسین	۱۲ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روز ۱ تا ۳
تحکیم
سیتارابین با دوز بالا	۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت	وریدی	روز ۱، ۳ و ۵

طول هر دوره: القا: ۱ دوره و در صورت نیاز دوره دوم (۷+۳ یا ۵+۲)؛ تحکیم: دوره‌های ۲۸ روزه
مدت درمان: تا ۲ دوره القا، سپس تا ۴ دوره تحکیم یا پیوند آلوژنیک بر اساس ریسک ELN

این دوزها همان اسکلت شیمی‌درمانی کارآزمایی‌های RATIFY (دانوروبیسین ۶۰ + سیتارابین ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ تحکیم با سیتارابین ۳ گرم/مترمربع) و QuANTUM-First (سیتارابین ۱۰۰ یا ۲۰۰، دانوروبیسین ۶۰ یا ایداروبیسین ۱۲؛ تحکیم ۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع) است. در AML با جهش FLT3، میدوستورین یا (در FLT3-ITD) کوئیزارتینیب به همین اسکلت افزوده می‌شود (رژیم‌های بعدی). تصمیم میان ادامه تحکیم و پیوند آلوژنیک در نخستین بهبودی بر پایه ریسک ژنتیکی ELN 2022 است.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

۷+۳ + میدوستورین (RATIFY)

AML تازه‌تشخیص با جهش FLT3 (ITD یا TKD) با آزمون تأییدشده، مناسب شیمی‌درمانی شدید (بیماران ۱۸ تا ۶۰ ساله در RATIFY)در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

AML تازه‌تشخیص با جهش FLT3 (ITD یا TKD) با آزمون تأییدشده، مناسب شیمی‌درمانی شدید (بیماران ۱۸ تا ۶۰ ساله در RATIFY)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا (تا ۲ دوره)
دانوروبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روز ۱ تا ۳
سیتارابین	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۷
میدوستورین	۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز با غذا	خوراکی	روز ۸ تا ۲۱
تحکیم (تا ۴ دوره)
سیتارابین با دوز بالا	۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت	وریدی	روز ۱، ۳ و ۵
میدوستورین	۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز با غذا	خوراکی	روز ۸ تا ۲۱
نگه‌دارنده در RATIFY
میدوستورین	۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	پیوسته، تا ۱۲ دوره ۲۸ روزه

طول هر دوره: دوره‌های القا و تحکیم ۲۸ روزه
مدت درمان: تا ۲ دوره القا + تا ۴ دوره تحکیم (نگه‌دارنده ۱۲ دوره‌ای فقط در پروتکل کارآزمایی)

پیش از هر دوز ضدتهوع پیشگیرانه داده شود و دارو با غذا و با فاصله حدود ۱۲ ساعت مصرف شود. برچسب FDA مصرف میدوستورین را فقط همراه القا و تحکیم تأیید کرده است؛ مرحله نگه‌دارنده تک‌دارویی بخشی از پروتکل RATIFY بود و بیمارانی که به پیوند رفتند درمان مطالعه را قطع کردند.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌درمانی استاندارد + میدوستائورین

القا: دانوروبیسین (Daunorubicin) ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی سریع در روزهای ۱ تا ۳ و سیتارابین (Cytarabine) ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع انفوزیون وریدی مداوم در روزهای ۱ تا ۷؛ میدوستائورین (Midostaurin) ۵۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز در روزهای ۸ تا ۲۱ (در صورت لزوم دوره دوم القای مشابه).

تحکیم: چهار چرخه ۲۸ روزه سیتارابین با دوز بالا ۳۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۳ ساعت هر ۱۲ ساعت در روزهای ۱، ۳ و ۵، همراه با میدوستائورین ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز در روزهای ۸ تا ۲۱.

نگهدارنده: میدوستائورین ۵۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز به مدت ۱۲ چرخه ۲۸ روزه.

۲شیمی‌درمانی استاندارد + دارونما

همان رژیم القا و تحکیم (دانوروبیسین/سیتارابین و سپس سیتارابین با دوز بالا) همراه با دارونمای خوراکی در همان برنامه، و دارونما در مرحله نگهدارنده به مدت ۱۲ چرخه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله در PMC (PMC5754190)، بخش روش‌ها

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ تا ۵۹ ساله با لوسمی میلوئید حاد (AML) تازه تشخیص‌داده‌شده و دارای جهش FLT3 (جهش نقطه‌ای در دامنه تیروزین‌کیناز [TKD] یا تکرار پشت‌سرهم داخلی [ITD] با نسبت آللی بالا یا پایین). پیوند آلوژنیک مجاز بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS).

پیامدهای ثانویه: بقای بدون رویداد (EFS)، میزان بهبودی کامل، بقای بدون بیماری و ایمنی.

ایمنی و عوارض

میزان عوارض جانبی شدید در دو گروه مشابه بود. کم‌خونی درجه ۳ تا ۵ (۹۲٫۷٪ در برابر ۸۷٫۸٪) و بثورات پوستی درجه ۳ تا ۵ (۱۴٫۱٪ در برابر ۷٫۶٪) در گروه میدوستائورین بیشتر بود و تهوع در گروه دارونما بیشتر بود (۹٫۶٪ در برابر ۵٫۶٪).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

نخستین داروی هدفمندی که پس از چند دهه بقای AML را در کارآزمایی فاز ۳ بهبود داد. میدوستائورین در سال ۲۰۱۷ توسط FDA و EMA برای AML تازه تشخیص‌داده‌شده دارای جهش FLT3 همراه با شیمی‌درمانی القایی و تحکیمی استاندارد تأیید شد. رهنمود ELN ۲۰۲۲ افزودن میدوستائورین به رژیم «۷+۳» را برای بیماران مناسب درمان شدید با جهش FLT3 (ITD یا TKD) توصیه می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) دارای جهش FLT3 پیامدهای ضعیفی دارند. ما یک کارآزمایی فاز ۳ انجام دادیم تا مشخص کنیم آیا افزودن میدوستائورین (midostaurin) — یک مهارکننده چندهدفه کیناز خوراکی که در بیماران دارای جهش FLT3 فعال است — به شیمی‌درمانی استاندارد، بقای کلی را در این جمعیت طولانی‌تر می‌کند یا خیر.

روش‌ها

۳۲۷۷ بیمار ۱۸ تا ۵۹ ساله مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده را از نظر جهش FLT3 غربالگری کردیم. بیماران به‌طور تصادفی به دریافت شیمی‌درمانی استاندارد (درمان القایی با دانوروبیسین و سیتارابین و درمان تحکیمی با سیتارابین با دوز بالا) همراه با میدوستائورین یا دارونما اختصاص یافتند؛ بیمارانی که پس از درمان تحکیمی در بهبودی بودند وارد مرحله نگهدارنده شدند و میدوستائورین یا دارونما دریافت کردند. تصادفی‌سازی بر اساس زیرنوع جهش FLT3 طبقه‌بندی شد: جهش نقطه‌ای در دامنه تیروزین‌کیناز (TKD) یا جهش تکرار پشت‌سرهم داخلی (ITD) با نسبت بالا (>۰٫۷) یا پایین (۰٫۰۵ تا ۰٫۷) آلل جهش‌یافته به آلل طبیعی (به ترتیب ITD [بالا] و ITD [پایین]). پیوند آلوژنیک مجاز بود. پیامد اصلی، بقای کلی بود.

نتایج

در مجموع ۷۱۷ بیمار تصادفی‌سازی شدند؛ ۳۶۰ نفر به گروه میدوستائورین و ۳۵۷ نفر به گروه دارونما اختصاص یافتند. زیرنوع FLT3 در ۲۱۴ بیمار ITD (بالا)، در ۳۴۱ بیمار ITD (پایین) و در ۱۶۲ بیمار TKD بود. گروه‌های درمانی از نظر سن، نژاد، زیرنوع FLT3، خطر سیتوژنتیک و شمارش خونی متعادل بودند، اما از نظر جنس متعادل نبودند (۵۱٫۷٪ در گروه میدوستائورین در برابر ۵۹٫۴٪ در گروه دارونما زن بودند، P=0.04). بقای کلی در گروه میدوستائورین به‌طور معناداری طولانی‌تر از گروه دارونما بود (نسبت خطر مرگ ۰٫۷۸؛ P یک‌طرفه = 0.009)، و بقای بدون رویداد نیز چنین بود (نسبت خطر رویداد یا مرگ ۰٫۷۸؛ P یک‌طرفه = 0.002). هم در تحلیل اصلی و هم در تحلیلی که داده‌های بیماران پیوندشده سانسور شد، سود میدوستائورین در همه زیرنوع‌های FLT3 یکسان بود. میزان عوارض جانبی شدید در دو گروه مشابه بود.

نتیجه‌گیری

افزودن مهارکننده چندهدفه کیناز میدوستائورین به شیمی‌درمانی استاندارد، بقای کلی و بقای بدون رویداد را در بیماران مبتلا به AML دارای جهش FLT3 به‌طور معناداری طولانی‌تر کرد. (با حمایت مالی مؤسسه ملی سرطان آمریکا و Novartis؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT00651261.)

محدودیت‌ها

فقط بیماران زیر ۶۰ سال وارد شدند. بخش بزرگی از بیماران پیوند آلوژنیک شدند و نقش مستقل درمان نگهدارنده در طراحی مطالعه قابل ارزیابی نبود. در زمان انجام مطالعه طبقه‌بندی ژنتیکی امروزی (مثلاً وضعیت NPM1) در تحلیل‌ها به‌طور کامل لحاظ نشده بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.