کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

رگورافنیب برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار که با درمان سورافنیب پیشرفت کرده‌اند: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، فاز ۳

Lancet · ۲۰۱۷۵۷۳ بیمار (۳۷۹ رگورافنیب، ۱۹۴ دارونما)

Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialBruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Lancet. 2017. 389:56-66

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: RESORCE
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده (۲:۱)، دوسوکور، موازی، کنترل‌شده با دارونما در ۱۵۲ مرکز از ۲۱ کشور
حجم نمونه: ۵۷۳ بیمار (۳۷۹ رگورافنیب، ۱۹۴ دارونما)
منبع: Lancet · ۲۰۱۷
شناسه کارآزمایی: NCT01774344

به زبان ساده

این مطالعه بیمارانی با سرطان کبد پیشرفته را بررسی کرد که با داروی خوراکی سورافنیب بیماری‌شان پیشرفت کرده بود. داروی خوراکی رگورافنیب در مقایسه با دارونما عمر این بیماران را به‌طور متوسط حدود ۳ ماه طولانی‌تر کرد (میانه ۱۰٫۶ در برابر ۷٫۸ ماه). فشار خون بالا، واکنش پوستی دست و پا و خستگی از عوارض مهم آن بود.

نتایج کلیدی

۱۰٫۶ در برابر ۷٫۸ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۶۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۰ تا ۰٫۷۹)؛ P یک‌طرفه <۰٫۰۰۰۱

۳٫۱ در برابر ۱٫۵ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (mRECIST)

HR ۰٫۴۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۷ تا ۰٫۵۶)؛ p<0.0001؛ برچسب FDA

۱۱٪ در برابر ۴٪

میزان پاسخ عینی (mRECIST)

طبق RECIST 1.1: ۷٪ در برابر ۳٪؛ برچسب FDA

کارت دوز و برنامه درمان

رگورافنیب (RESORCE)

خط دوم پس از پیشرفت با سورافنیب؛ بیمارانی که سورافنیب را تحمل کرده‌اند (در کارآزمایی: چایلد-پیو A، BCLC B یا C)در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: پس از پیشرفت

خط دوم پس از پیشرفت با سورافنیب؛ بیمارانی که سورافنیب را تحمل کرده‌اند (در کارآزمایی: چایلد-پیو A، BCLC B یا C)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
رگورافنیب	۱۶۰ میلی‌گرم (۴ قرص ۴۰ میلی‌گرمی)	خوراکی، پس از غذای کم‌چرب	یک بار در روز، روزهای ۱ تا ۲۱

طول هر دوره: هر ۲۸ روز (۲۱ روز مصرف، ۷ روز استراحت)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

در RESORCE بیمارانی که سورافنیب را به علت سمیت قطع کرده بودند یا دوز ۴۰۰ میلی‌گرم روزانه را تحمل نمی‌کردند وارد نشدند.

هشدار جعبه‌ای سمیت کبدی: عملکرد کبد پیش و در طول درمان پایش شود. کاهش دوز با گام‌های ۴۰ میلی‌گرمی (۱۲۰ و سپس ۸۰ میلی‌گرم؛ کمترین دوز ۸۰ میلی‌گرم)؛ قطع دائم در ALT/AST بیش از ۲۰ برابر حد بالا، ALT/AST بیش از ۳ برابر همراه بیلی‌روبین بیش از ۲ برابر، یا عدم تحمل دوز ۸۰ میلی‌گرم.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: پس از پیشرفت

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رگورافنیب

رگورافنیب (Regorafenib) ۱۶۰ میلی‌گرم (۴ قرص ۴۰ میلی‌گرمی) خوراکی یک بار در روز در روزهای ۱ تا ۲۱ هر چرخه ۲۸ روزه (۳ هفته مصرف، ۱ هفته استراحت)، همراه بهترین مراقبت حمایتی، تا پیشرفت بالینی یا رادیولوژیک یا سمیت غیرقابل‌قبول.

طبق برچسب FDA: پس از یک غذای کم‌چرب (کمتر از ۶۰۰ کالری و کمتر از ۳۰٪ چربی) مصرف شود؛ کاهش دوز در گام‌های ۴۰ میلی‌گرمی (۱۲۰ و سپس ۸۰ میلی‌گرم؛ کمترین دوز ۸۰ میلی‌گرم در روز)؛ در صورت AST یا ALT بیش از ۲۰ برابر حد بالای طبیعی، یا بیش از ۳ برابر همراه بیلی‌روبین بیش از ۲ برابر حد بالای طبیعی، دارو برای همیشه قطع شود.

۲دارونما

۴ قرص دارونمای مشابه، یک بار در روز در هفته‌های ۱ تا ۳ هر چرخه ۴ هفته‌ای، همراه بهترین مراقبت حمایتی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2017)؛ ClinicalTrials.gov NCT01774344 (شرح گروه‌ها)؛ برچسب FDA داروی استیوارگا (Stivarga؛ DailyMed/openFDA، بخش‌های دوز، تعدیل دوز و مطالعه RESORCE)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار در مرحله BCLC B یا C که سورافنیب را تحمل کرده بودند (دست‌کم ۴۰۰ میلی‌گرم در روز در دست‌کم ۲۰ روز از ۲۸ روز آخر درمان)، با سورافنیب پیشرفت کرده بودند و عملکرد کبد چایلد-پیو A داشتند. طبق برچسب FDA، بیمارانی که سورافنیب را به علت سمیت برای همیشه قطع کرده بودند یا دوز ۴۰۰ میلی‌گرم روزانه را تحمل نمی‌کردند وارد نشدند؛ میانه مدت درمان قبلی با سورافنیب ۷٫۸ ماه بود و ECOG در ۶۶٪ صفر و در ۳۴٪ یک بود.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای کلی (فاصله تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) در جمعیت قصد درمان.

سایر پیامدها (برچسب FDA): بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ عینی و مدت پاسخ طبق RECIST 1.1 و mRECIST.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا ۴ با اهمیت بالینی در گروه رگورافنیب در برابر دارونما: پرفشاری خون (۱۵٪ در برابر ۵٪)، واکنش پوستی دست و پا (۱۳٪ در برابر ۱٪)، خستگی (۹٪ در برابر ۵٪) و اسهال (۳٪ در برابر ۰). مرگ مرتبط با دارو از نظر پژوهشگر: ۷ بیمار (۲٪) در گروه رگورافنیب و ۲ بیمار (۱٪) در گروه دارونما.

طبق برچسب FDA: وقفه دوز در ۵۸٫۳٪ و کاهش دوز در ۴۸٪ بیماران گروه رگورافنیب لازم شد (بیشتر به علت سندرم دست و پا)؛ قطع درمان به علت عارضه ۱۰٫۴٪ در برابر ۳٫۶٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

نخستین درمان خط دوم با سود بقا پس از سورافنیب در HCC بود. رهنمود ESMO (نسخه سازگارشده آسیایی ۲۰۲۶) رگورافنیب را پس از سورافنیب با سطح شواهد I, A توصیه می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) که بیماری‌شان در حین درمان با سورافنیب پیشرفت می‌کند، هیچ درمان سیستمیکی وجود ندارد. هدف ما ارزیابی اثربخشی و ایمنی رگورافنیب (Regorafenib) در بیماران مبتلا به HCC بود که در حین درمان با سورافنیب پیشرفت کرده بودند.

روش‌ها

در این کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور، با گروه‌های موازی و فاز ۳ که در ۱۵۲ مرکز در ۲۱ کشور انجام شد، بزرگسالان مبتلا به HCC که سورافنیب را تحمل کرده بودند (دست‌کم ۴۰۰ میلی‌گرم در روز در دست‌کم ۲۰ روز از ۲۸ روز آخر درمان)، با سورافنیب پیشرفت کرده بودند و عملکرد کبدی چایلد-پیو A داشتند، وارد مطالعه شدند. شرکت‌کنندگان با فهرست تصادفی‌سازی رایانه‌ای و سامانه پاسخ صوتی تعاملی به‌صورت تصادفی (۲:۱) و با طبقه‌بندی بر اساس منطقه جغرافیایی، وضعیت عملکردی ECOG، تهاجم عروق بزرگ، بیماری خارج کبدی و سطح آلفافیتوپروتئین، به بهترین مراقبت حمایتی همراه رگورافنیب خوراکی ۱۶۰ میلی‌گرم یا دارونما یک بار در روز در هفته‌های ۱ تا ۳ هر دوره ۴ هفته‌ای تخصیص یافتند. پژوهشگران، بیماران و تأمین‌کننده مالی از گروه درمانی بی‌خبر بودند. نقطه پایانی اصلی بقای کلی (فاصله زمانی از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) بود و بر اساس قصد درمان تحلیل شد. این کارآزمایی با شماره NCT01774344 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

یافته‌ها

از ۱۴ مه ۲۰۱۳ تا ۳۱ دسامبر ۲۰۱۵، ۸۴۳ بیمار غربالگری شدند که ۵۷۳ نفر از آن‌ها وارد مطالعه و تصادفی‌سازی شدند (۳۷۹ نفر رگورافنیب و ۱۹۴ نفر دارونما؛ جمعیت تحلیل اثربخشی) و ۵۶۷ نفر درمان را آغاز کردند (۳۷۴ نفر رگورافنیب و ۱۹۳ نفر دارونما؛ جمعیت تحلیل ایمنی). رگورافنیب بقای کلی را بهبود داد، با نسبت خطر ۰٫۶۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۰ تا ۰٫۷۹؛ P یک‌طرفه <۰٫۰۰۰۱)؛ میانه بقا با رگورافنیب ۱۰٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹٫۱ تا ۱۲٫۱) در برابر ۷٫۸ ماه (۶٫۳ تا ۸٫۸) با دارونما بود. عوارض جانبی در همه دریافت‌کنندگان رگورافنیب (۳۷۴ از ۳۷۴؛ ۱۰۰٪) و ۱۷۹ نفر (۹۳٪) از ۱۹۳ دریافت‌کننده دارونما گزارش شد. شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا ۴ ناشی از درمان با اهمیت بالینی عبارت بودند از پرفشاری خون (۵۷ بیمار [۱۵٪] در گروه رگورافنیب در برابر ۹ بیمار [۵٪] در گروه دارونما)، واکنش پوستی دست و پا (۴۷ بیمار [۱۳٪] در برابر یک بیمار [۱٪])، خستگی (۳۴ بیمار [۹٪] در برابر ۹ بیمار [۵٪]) و اسهال (۱۲ بیمار [۳٪] در برابر هیچ بیمار). از ۸۸ مرگ (عارضه درجه ۵) گزارش‌شده در طول مطالعه (۵۰ بیمار [۱۳٪] در گروه رگورافنیب و ۳۸ بیمار [۲۰٪] در گروه دارونما)، ۷ مورد (۲٪) در گروه رگورافنیب و ۲ مورد (۱٪) در گروه دارونما از نظر پژوهشگر مرتبط با داروی مطالعه دانسته شد، از جمله دو بیمار (۱٪) با نارسایی کبد در گروه دارونما.

تفسیر

رگورافنیب تنها درمان سیستمیکی است که نشان داده شده در بیماران مبتلا به HCC که با سورافنیب پیشرفت می‌کنند سود بقا ایجاد می‌کند. کارآزمایی‌های آینده باید ترکیب رگورافنیب با سایر داروهای سیستمیک و درمان‌های خط سوم را برای بیمارانی که به توالی سورافنیب و رگورافنیب پاسخ نمی‌دهند یا آن را تحمل نمی‌کنند، بررسی کنند.

منبع مالی

بایر (Bayer).

محدودیت‌ها

فقط بیمارانی وارد شدند که سورافنیب را تحمل کرده بودند و عملکرد کبد چایلد-پیو A داشتند؛ داده‌ای درباره استفاده پس از ایمنی‌درمانی خط اول ندارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.