کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان تیروئید

لنواتینیب در برابر دارونما در سرطان تیروئید مقاوم به ید رادیواکتیو

N Engl J Med · ۲۰۱۵۳۹۲ بیمار (۲۶۱ لنواتینیب، ۱۳۱ دارونما)

Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancerSchlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. N Engl J Med. 2015. 372:621-630

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: SELECT
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور چندمرکزی کنترل‌شده با دارونما (تصادفی‌سازی ۲:۱)؛ امکان دریافت لنواتینیب باز برای گروه دارونما پس از پیشرفت بیماری
حجم نمونه: ۳۹۲ بیمار (۲۶۱ لنواتینیب، ۱۳۱ دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۵
شناسه کارآزمایی: NCT01321554

به زبان ساده

در برخی بیماران، سرطان تیروئید تمایزیافته دیگر به درمان با ید رادیواکتیو پاسخ نمی‌دهد و پیشرفت می‌کند. در این کارآزمایی بزرگ، قرص لنواتینیب که مسیرهای رشد تومور و رگ‌سازی آن را مهار می‌کند با دارونما مقایسه شد. لنواتینیب مدت زمان کنترل بیماری را به‌طور چشمگیری طولانی کرد (میانه حدود ۱۸ ماه در برابر کمتر از ۴ ماه) و تومور در حدود دو سوم بیماران کوچک شد. در مقابل، عوارضی مانند فشار خون بالا، اسهال، خستگی و کاهش اشتها شایع بود و نیاز به پیگیری دقیق و گاهی کاهش دوز دارد؛ تصمیم درباره زمان شروع این دارو باید با پزشک متخصص گرفته شود.

نتایج کلیدی

۱۸٫۳ ماه در برابر ۳٫۶ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR 0.21; 99% CI 0.14-0.31; P<0.001 (برچسب FDA: 95% CI 0.16-0.28)

۶۴٫۸٪ در برابر ۱٫۵٪

میزان پاسخ

۴ پاسخ کامل و ۱۶۵ پاسخ نسبی در گروه لنواتینیب؛ P<0.001

در هیچ‌یک از دو گروه به دست نیامد

میانه بقای کلی

امکان دریافت لنواتینیب پس از پیشرفت در گروه دارونما

۱۴٫۲٪ در برابر ۲٫۳٪

قطع دارو به علت عوارض

۳۷ بیمار لنواتینیب در برابر ۳ بیمار دارونما

داروهای این مطالعه:لنواتینیب (لنویما)

کارت دوز و برنامه درمان

لنواتینیب (SELECT)

سرطان تمایزیافته موضعی عودکننده یا متاستاتیک، پیشرونده و مقاوم به ید رادیواکتیو؛ در نبود بیومارکر دارای درمان خط اول تأییدشده (ارجح بر سورافنیب)در صفحه «سرطان تیروئید» · سرطان تمایزیافته مقاوم به ید رادیواکتیو: درمان سیستمیک

سرطان تمایزیافته موضعی عودکننده یا متاستاتیک، پیشرونده و مقاوم به ید رادیواکتیو؛ در نبود بیومارکر دارای درمان خط اول تأییدشده (ارجح بر سورافنیب)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنواتینیب	۲۴ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته (دوره‌های ۲۸ روزه در SELECT)
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب FDA؛ SELECT. مراحل کاهش دوز: ۲۰، سپس ۱۴ و سپس ۱۰ میلی‌گرم روزانه. CrCl کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر/دقیقه یا نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C): ۱۴ میلی‌گرم روزانه. فشار خون پیش از شروع کنترل و در طول درمان پایش شود (درجه ۳ با وجود درمان بهینه ← قطع موقت؛ درجه ۴ ← قطع دائم). پروتئینوری پیش از شروع و دوره‌ای بررسی شود (≥۲ گرم در ۲۴ ساعت ← قطع موقت؛ سندرم نفروتیک ← قطع دائم).

در صفحه «سرطان تیروئید» · سرطان تمایزیافته مقاوم به ید رادیواکتیو: درمان سیستمیک

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لنواتینیب (Lenvatinib)

لنواتینیب خوراکی ۲۴ میلی‌گرم یک بار در روز (دو کپسول ۱۰ میلی‌گرمی و یک کپسول ۴ میلی‌گرمی)، به‌طور پیوسته در دوره‌های ۲۸ روزه، تا پیشرفت بیماری (تأییدشده با بازبینی مستقل)، سمیت غیرقابل قبول یا انصراف بیمار. قطع موقت یا کاهش دوز برای سمیت مرتبط با درمان مجاز بود.

نکات برچسب FDA برای همین رژیم: سطوح کاهش دوز در DTC به ترتیب ۲۰، ۱۴ و ۱۰ میلی‌گرم یک بار در روز؛ در نارسایی شدید کلیه (CrCl کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C) دوز ۱۴ میلی‌گرم یک بار در روز؛ کپسول کامل بلعیده شود (با یا بدون غذا). فشار خون پیش از شروع کنترل و پس از ۱ هفته، سپس هر ۲ هفته در ۲ ماه نخست و پس از آن دست‌کم ماهانه پایش شود؛ در پروتئینوری ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت دارو تا رسیدن به ۲ گرم یا کمتر قطع و با دوز کمتر از سر گرفته شود؛ رویداد ترومبوآمبولی شریانی یا سوراخ‌شدگی گوارشی در هر درجه، و فیستول درجه ۳ یا ۴، موجب قطع دائم دارو است.

۲دارونما

دارونمای همسان (با همان تعداد کپسول) یک بار در روز به‌طور پیوسته. پس از پیشرفت تأییدشده با بازبینی مستقل، بیماران می‌توانستند لنواتینیب باز دریافت کنند (دوز شروع در این مرحله تا ۱۵ فوریه ۲۰۱۳، ۲۴ میلی‌گرم روزانه بود و سپس به درخواست کمیته پایش داده‌ها به ۲۰ میلی‌گرم روزانه کاهش یافت). طبق برچسب FDA، ۸۳٪ بیماران گروه دارونما پس از پیشرفت به لنواتینیب منتقل شدند.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT01321554 (بازوها و مداخلات: ۲۴ میلی‌گرم خوراکی روزانه به‌صورت پیوسته؛ دوره‌های ۲۸ روزه طبق چکیده مقاله) و برچسب FDA لنواتینیب (LENVIMA، DailyMed) برای سطوح کاهش دوز، تعدیل دوز در نارسایی کلیه و کبد و پایش. متن کامل مقاله NEJM در PMC در دسترس نبود.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تمایزیافته (پاپیلاری یا فولیکولار، شامل زیرگروه‌های سلول هرتل و سلول روشن) عودکننده موضعی یا متاستاتیک و مقاوم به ید رادیواکتیو (ید-۱۳۱)، با بیماری قابل اندازه‌گیری طبق RECIST 1.1 (تأییدشده با بازبینی مرکزی) و شواهد رادیولوژیک پیشرفت بیماری طی ۱۲ ماه پیش از ورود (تأییدشده با بازبینی مستقل). مقاومت به ید رادیواکتیو چنین تعریف شد: دست‌کم یک ضایعه قابل اندازه‌گیری بدون جذب ید در اسکن ید، یا جذب ید همراه با پیشرفت طی ۱۲ ماه پس از درمان با ید-۱۳۱، یا دریافت فعالیت تجمعی بیش از ۶۰۰ میلی‌کوری (۲۲ گیگابکرل) که آخرین دوز آن دست‌کم ۶ ماه پیش از ورود بوده است. صفر یا یک درمان هدفمند قبلی ضد VEGF/VEGFR مجاز بود (۲۴٪ بیماران یک درمان قبلی داشتند) و عملکرد کافی کلیه، کبد، مغز استخوان و انعقاد لازم بود. معیارهای خروج: سرطان آناپلاستیک یا مدولاری، دو درمان قبلی ضد VEGF/VEGFR یا بیشتر، و هر درمان ضدسرطان طی ۲۱ روز (یا داروی پژوهشی طی ۳۰ روز) پیش از شروع. ۵۴٪ بیماران ECOG صفر داشتند و ۹۹٪ متاستاز داشتند (ریه ۸۹٪، غدد لنفاوی ۵۲٪، استخوان ۳۹٪).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت با بازبینی مستقل رادیولوژیک (RECIST 1.1). پیامدهای ثانویه: میزان پاسخ عینی، بقای کلی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با درمان (هر درجه) که در بیش از ۴۰٪ بیماران گروه لنواتینیب رخ داد: فشار خون بالا (۶۷٫۸٪)، اسهال (۵۹٫۴٪)، خستگی یا ضعف (۵۹٫۰٪)، کاهش اشتها (۵۰٫۲٪)، کاهش وزن (۴۶٫۴٪) و تهوع (۴۱٫۰٪). طبق چکیده، ۱۴٫۲٪ بیماران لنواتینیب و ۲٫۳٪ بیماران دارونما به علت عوارض دارو را قطع کردند و در گروه لنواتینیب ۶ مورد از ۲۰ مرگ رخ‌داده در دوره درمان مرتبط با دارو تلقی شد.

طبق برچسب FDA (جدول عوارض SELECT)، عوارض درجه ۳ تا ۴ با لنواتینیب در برابر دارونما: فشار خون بالا ۴۴٪ در برابر ۴٪، کاهش وزن ۱۳٪ در برابر ۱٪، پروتئینوری ۱۱٪ در برابر ۰٪، خستگی ۱۱٪ در برابر ۴٪، اسهال ۹٪ در برابر ۰٪، کاهش اشتها ۷٪ در برابر ۱٪، استوماتیت ۵٪ و درد مفاصل/عضلات ۵٪ در برابر ۳٪. عوارض به کاهش دوز در ۶۸٪ و به قطع لنواتینیب در ۱۸٪ بیماران منجر شد. سایر عوارض مهم: اختلال یا نارسایی کلیه ۱۴٪ (درجه ۳ تا ۵: ۳٪)، رویداد ترومبوآمبولی شریانی ۵٪، طولانی شدن QTc ۹٪ (درجه ۳ تا ۴: ۲٪)، آمبولی ریه ۳٪ و استئونکروز فک ۰٫۴٪. میانه زمان شروع فشار خون بالا ۱۶ روز بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه همین کارآزمایی، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در ۱۳ فوریه ۲۰۱۵ لنواتینیب (LENVIMA) را برای سرطان تیروئید تمایزیافته پیشرونده مقاوم به ید رادیواکتیو تأیید کرد. راهنمای ۲۰۲۵ انجمن تیروئید آمریکا (ATA) برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تمایزیافته پیشرونده مقاوم به ید رادیواکتیو که درمان خط اول وابسته به نشانگر زیستی ندارند، درمان با مهارکننده‌های چندکینازی (لنواتینیب یا سورافنیب) را توصیه می‌کند و در بیشتر موارد لنواتینیب را مهارکننده چندکینازی ارجح خط اول می‌داند (توصیه قوی، شواهد با قطعیت بالا).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

لنواتینیب (Lenvatinib)، یک مهارکننده خوراکی گیرنده‌های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی ۱، ۲ و ۳، گیرنده‌های فاکتور رشد فیبروبلاست ۱ تا ۴، گیرنده آلفای فاکتور رشد مشتق از پلاکت، RET و KIT، در یک مطالعه فاز ۲ روی بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تمایزیافته مقاوم به ید رادیواکتیو (ید-۱۳۱) فعالیت بالینی نشان داده بود.

روش‌ها

در این مطالعه فاز ۳، تصادفی، دوسوکور و چندمرکزی روی بیماران مبتلا به سرطان تیروئید پیشرونده مقاوم به ید-۱۳۱، ۲۶۱ بیمار به‌طور تصادفی برای دریافت لنواتینیب (با دوز روزانه ۲۴ میلی‌گرم در دوره‌های ۲۸ روزه) و ۱۳۱ بیمار برای دریافت دارونما تعیین شدند. در زمان پیشرفت بیماری، بیماران گروه دارونما می‌توانستند لنواتینیب را به‌صورت باز دریافت کنند. پیامد اصلی بقای بدون پیشرفت بود. پیامدهای ثانویه شامل میزان پاسخ، بقای کلی و ایمنی بود.

نتایج

میانه بقای بدون پیشرفت در گروه لنواتینیب ۱۸٫۳ ماه و در گروه دارونما ۳٫۶ ماه بود (نسبت خطر پیشرفت یا مرگ ۰٫۲۱؛ فاصله اطمینان ۹۹٪: ۰٫۱۴ تا ۰٫۳۱؛ P<0.001). سود لنواتینیب در بقای بدون پیشرفت در همه زیرگروه‌های از پیش تعیین‌شده مشاهده شد. میزان پاسخ در گروه لنواتینیب ۶۴٫۸٪ (۴ پاسخ کامل و ۱۶۵ پاسخ نسبی) و در گروه دارونما ۱٫۵٪ بود (P<0.001). میانه بقای کلی در هیچ‌یک از دو گروه به دست نیامد. عوارض مرتبط با درمان (هر درجه) که در بیش از ۴۰٪ بیماران گروه لنواتینیب رخ داد عبارت بودند از فشار خون بالا (در ۶۷٫۸٪ بیماران)، اسهال (۵۹٫۴٪)، خستگی یا ضعف (۵۹٫۰٪)، کاهش اشتها (۵۰٫۲٪)، کاهش وزن (۴۶٫۴٪) و تهوع (۴۱٫۰٪). قطع داروی مطالعه به علت عوارض در ۳۷ بیمار دریافت‌کننده لنواتینیب (۱۴٫۲٪) و ۳ بیمار دریافت‌کننده دارونما (۲٫۳٪) رخ داد. در گروه لنواتینیب، ۶ مورد از ۲۰ مرگی که در دوره درمان رخ داد مرتبط با دارو در نظر گرفته شد.

نتیجه‌گیری

لنواتینیب در مقایسه با دارونما با بهبود معنادار بقای بدون پیشرفت و میزان پاسخ در بیماران مبتلا به سرطان تیروئید مقاوم به ید-۱۳۱ همراه بود. بیمارانی که لنواتینیب دریافت کردند عوارض بیشتری داشتند. (با حمایت مالی Eisai؛ شماره ثبت SELECT در ClinicalTrials.gov: NCT01321554.)

محدودیت‌ها

در زمان این گزارش، میانه بقای کلی به دست نیامده بود و امکان دریافت لنواتینیب پس از پیشرفت در گروه دارونما، ارزیابی اثر بر بقای کلی را دشوار می‌کند. سمیت قابل توجه بود و ۶ مرگ مرتبط با دارو گزارش شد. مقایسه با دارونما بود، نه با درمان فعال دیگر.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.