کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان تخمدان

درمان نگهدارنده با اولاپاریب در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته تازه تشخیص‌داده‌شده

N Engl J Med · ۲۰۱۸۳۹۱ بیمار

Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian CancerMoore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M, et al. N Engl J Med. 2018. 379:2495-2505

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بقای کلی با اولاپاریب نگهدارنده در پیگیری ۷ ساله بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تازه‌تشخیص‌داده‌شده تخمدان همراه با جهش BRCA (۲۰۲۳)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: SOLO-1 (GOG 3004)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، بین‌المللی، کنترل‌شده با دارونما (نسبت 2:1)
حجم نمونه: ۳۹۱ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT01844986

به زبان ساده

در زنانی که سرطان تخمدان پیشرفته و جهش ژن BRCA دارند، مصرف قرص اولاپاریب به مدت دو سال پس از پایان شیمی‌درمانی، احتمال بازگشت بیماری را به‌شدت کاهش داد. پس از هفت سال، ۶۷٪ زنان گروه اولاپاریب زنده بودند (در برابر ۴۶٫۵٪) و تقریباً نیمی از آن‌ها هنوز به درمان دیگری نیاز پیدا نکرده بودند؛ یعنی برای بخشی از بیماران شانس بهبودی طولانی‌مدت واقعی وجود دارد.

نتایج کلیدی

HR ۰٫۳۰

خطر پیشرفت یا مرگ

۹۵٪ CI ۰٫۲۳–۰٫۴۱؛ P<۰٫۰۰۱؛ میانه پیگیری ۴۱ ماه

۶۰٪ در برابر ۲۷٪

عاری از پیشرفت در ۳ سال

برآورد کاپلان–مایر

۶۷٫۰٪ در برابر ۴۶٫۵٪

زنده در ۷ سال

HR بقای کلی ۰٫۵۵ (۹۵٪ CI ۰٫۴۰–۰٫۷۶)؛ P=0.0004 (آستانه معنی‌داری از پیش تعیین‌شده P<۰٫۰۰۰۱ برآورده نشد)؛ JCO ۲۰۲۳

۴۵٫۳٪ در برابر ۲۰٫۶٪

زنده و بدون درمان بعدی در ۷ سال

JCO ۲۰۲۳

داروهای این مطالعه:اولاپاریب (لینپارزا)

کارت دوز و برنامه درمان

اولاپاریب نگهدارنده (SOLO-1)

جهش BRCA (ژرم‌لاین یا سوماتیک)، پیشرفته، با پاسخ کامل یا نسبی به شیمی‌درمانی پلاتینی خط اولطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان تخمدان» · خط اول: درمان نگهدارنده (بر اساس BRCA و HRD)

جهش BRCA (ژرم‌لاین یا سوماتیک)، پیشرفته، با پاسخ کامل یا نسبی به شیمی‌درمانی پلاتینی خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز (قرص)	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا ۲ سال؛ پاسخ کامل در ۲ سال: قطع؛ بیماری باقی‌مانده در ۲ سال: ادامه به تشخیص پزشک

تعدیل دوز: ۲۵۰ و سپس ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ CrCl ۳۱ تا ۵۰: ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ از مهارکننده‌های قوی یا متوسط CYP3A پرهیز (در صورت اجبار ۱۰۰ یا ۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز). پایش: شروع پس از بهبود سمیت خونی شیمی‌درمانی به درجه ۱ یا کمتر؛ شمارش کامل خون در ابتدا و ماهانه؛ سیتوپنی طولانی: بررسی MDS/AML.

در صفحه «سرطان تخمدان» · خط اول: درمان نگهدارنده (بر اساس BRCA و HRD)

نگهدارنده خط اول سرطان تخمدان پیشرفته با جهش BRCA (SOLO-1)

تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه؛ پاسخ کامل یا نسبی به شیمی‌درمانی پلاتینی خط اول؛ BRCA ژرم‌لاین یا سوماتیکطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه؛ پاسخ کامل یا نسبی به شیمی‌درمانی پلاتینی خط اول؛ BRCA ژرم‌لاین یا سوماتیک

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی (با یا بدون غذا)	دو بار در روز (حدود هر ۱۲ ساعت)

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا پایان ۲ سال؛ در پاسخ کامل در ۲ سال قطع شود؛ با بیماری باقی‌مانده، ادامه بیش از ۲ سال به نظر پزشک

در صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱اولاپاریب (۲۶۰ بیمار)

اولاپاریب (Olaparib) قرص ۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز، خوراکی، پیوسته؛ شروع ظرف ۸ هفته پس از آخرین دوز شیمی‌درمانی. درمان تا ۲ سال یا تا پیشرفت رادیولوژیک (RECIST 1.1 اصلاح‌شده) ادامه یافت؛ بیماران بدون شواهد بیماری در ۲ سالگی درمان را قطع کردند و بیماران با شواهد بیماری می‌توانستند به‌صورت دوسوکور ادامه دهند. جابه‌جایی بین گروه‌ها مجاز نبود.

۲دارونما (۱۳۱ بیمار)

قرص دارونما دو بار در روز با همان برنامه و قواعد قطع درمان.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (قرص ۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) و متن کامل تحلیل ۷ ساله JCO ۲۰۲۳ (PMC9870219؛ شروع ظرف ۸ هفته، حداکثر ۲ سال و قواعد قطع)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان تخمدان، صفاق اولیه یا لوله فالوپ پیشرفته (FIGO مرحله III یا IV) تازه تشخیص‌داده‌شده با بافت‌شناسی سروز درجه بالا یا اندومتریوئید، دارای جهش BRCA1 و/یا BRCA2 (۳۸۸ بیمار با جهش ژرم‌لاین و ۲ بیمار با جهش سوماتیک تأییدشده مرکزی)، که پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پاسخ بالینی کامل یا نسبی داشتند.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت (ارزیابی پژوهشگر). ثانویه: بقای کلی (تحلیل توصیفی از پیش تعیین‌شده پس از ۷ سال)، زمان تا درمان بعدی، ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض با سمیت شناخته‌شده اولاپاریب سازگار بود. در پیگیری ۷ ساله، شایع‌ترین عوارض تهوع، خستگی/ضعف، استفراغ و کم‌خونی بود و کم‌خونی شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر بود. عوارض جدی در ۲۱٫۲٪ گروه اولاپاریب و ۱۳٫۸٪ گروه دارونما رخ داد. سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی میلوئید حاد در ۴ بیمار (۱٫۵٪) گروه اولاپاریب و ۱ بیمار (۰٫۸٪) گروه دارونما گزارش شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

SOLO-1 درمان نگهدارنده با مهارکننده PARP را در خط اول تثبیت کرد. FDA در دسامبر ۲۰۱۸ اولاپاریب را برای درمان نگهدارنده خط اول در سرطان تخمدان پیشرفته دارای جهش BRCA تأیید کرد. تحلیل ۷ ساله (DiSilvestro و همکاران، JCO ۲۰۲۳) بهبود بالینی معنادار بقای کلی را نشان داد (هرچند بر اساس معیار آماری از پیش تعیین‌شده معنی‌دار اعلام نشد). رهنمود ESMO (و نسخه پان‌آسیایی ۲۰۲۵) اولاپاریب ۲ ساله را برای تومورهای دارای جهش BRCA1/2 با سطح [I, A] توصیه می‌کند. آزمایش BRCA برای همه بیماران مبتلا به سرطان تخمدان درجه بالای غیرموسینی در زمان تشخیص توصیه می‌شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیشتر زنان مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته تازه تشخیص‌داده‌شده ظرف ۳ سال پس از درمان استاندارد با جراحی و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین دچار عود می‌شوند. سود مهارکننده خوراکی آنزیم پلی (آدنوزین دی‌فسفات–ریبوز) پلیمراز (PARP)، اولاپاریب (Olaparib)، در بیماری عودکننده به‌خوبی ثابت شده است، اما سود اولاپاریب به‌عنوان درمان نگهدارنده در بیماری تازه تشخیص‌داده‌شده نامشخص است.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی بین‌المللی، تصادفی، دوسوکور و فاز ۳ برای ارزیابی اثربخشی اولاپاریب به‌عنوان درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان سروز درجه بالا یا اندومتریوئید، سرطان اولیه صفاق یا سرطان لوله فالوپ (یا ترکیبی از آن‌ها) پیشرفته (مرحله III یا IV فدراسیون بین‌المللی زنان و مامایی [FIGO]) و تازه تشخیص‌داده‌شده، دارای جهش در BRCA1، BRCA2 یا هر دو (BRCA1/2) انجام دادیم که پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پاسخ بالینی کامل یا نسبی داشتند. بیماران به‌طور تصادفی به نسبت 2:1 برای دریافت قرص اولاپاریب (۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) یا دارونما تقسیم شدند. پیامد اولیه بقای بدون پیشرفت بود.

نتایج

از ۳۹۱ بیماری که تصادفی‌سازی شدند، ۲۶۰ نفر به اولاپاریب و ۱۳۱ نفر به دارونما تخصیص یافتند. در مجموع ۳۸۸ بیمار جهش ژرم‌لاین BRCA1/2 تأییدشده در آزمایشگاه مرکزی و ۲ بیمار جهش سوماتیک BRCA1/2 تأییدشده در آزمایشگاه مرکزی داشتند. پس از میانه پیگیری ۴۱ ماه، خطر پیشرفت بیماری یا مرگ با اولاپاریب ۷۰٪ کمتر از دارونما بود (برآورد کاپلان–مایر میزان عاری بودن از پیشرفت بیماری و مرگ در ۳ سال، ۶۰٪ در برابر ۲۷٪؛ نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۳۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۲۳ تا ۰٫۴۱؛ P<0.001). عوارض با اثرات سمی شناخته‌شده اولاپاریب سازگار بود.

نتیجه‌گیری

استفاده از درمان نگهدارنده با اولاپاریب در زنان مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته تازه تشخیص‌داده‌شده دارای جهش BRCA1/2 سود قابل توجهی از نظر بقای بدون پیشرفت داشت و خطر پیشرفت بیماری یا مرگ با اولاپاریب ۷۰٪ کمتر از دارونما بود. (با حمایت مالی AstraZeneca و Merck؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی SOLO1: NCT01844986.)

محدودیت‌ها

فقط بیماران دارای جهش BRCA وارد شدند؛ بقای کلی پیامد ثانویه و تحلیل آن توصیفی بود؛ بیماران بدون پاسخ به پلاتین وارد مطالعه نشدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.