آبیراترون استات و پردنیزولون با یا بدون انزالوتامید برای سرطان پروستات پرخطر غیرمتاستاتیک: فراتحلیل نتایج اولیه دو کارآزمایی تصادفی فاز ۳ در پروتکل پلتفرم STAMPEDE

پیش‌زمینه

مردان مبتلا به سرطان پروستات پرخطر غیرمتاستاتیک به مدت ۳ سال با درمان محرومیت از آندروژن (ADT)، اغلب همراه پرتودرمانی، درمان می‌شوند. ما داده‌های جدید دو کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده فاز ۳ را که در یک پروتکل پلتفرم چندبازویی و چندمرحله‌ای انجام شده بودند تحلیل کردیم تا اثربخشی افزودن آبیراترون و پردنیزولون به‌تنهایی یا همراه انزالوتامید به ADT را در این جمعیت بیماران ارزیابی کنیم.

روش‌ها

این کارآزمایی‌های باز فاز ۳ در ۱۱۳ مرکز در بریتانیا و سوئیس انجام شدند. بیماران واجد شرایط (بدون محدودیت سنی) سرطان پروستات غیرمتاستاتیک پرخطر (تعریف‌شده به‌صورت درگیری غدد لنفاوی، یا در صورت نبود آن، داشتن دست‌کم دو مورد از: مرحله تومور T3 یا T4، مجموع نمره گلیسون ۸ تا ۱۰ و غلظت آنتی‌ژن اختصاصی پروستات [PSA] ۴۰ نانوگرم در میلی‌لیتر یا بیشتر) یا عودکننده با ویژگی‌های پرخطر (حداکثر ۱۲ ماه ADT کل با فاصله دست‌کم ۱۲ ماه بدون درمان و غلظت PSA ۴ نانوگرم در میلی‌لیتر یا بیشتر با زمان دو برابر شدن کمتر از ۶ ماه، یا غلظت PSA ۲۰ نانوگرم در میلی‌لیتر یا بیشتر، یا عود غدد لنفاوی) و وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۲ داشتند. پرتودرمانی موضعی (طبق رهنمودهای محلی، ۷۴ گری در ۳۷ جلسه به پروستات و کیسه‌های منی یا معادل آن با برنامه‌های هیپوفرکشنه) برای بیماری بدون درگیری غدد الزامی و برای بیماری با درگیری غدد توصیه‌شده بود. در هر دو کارآزمایی، بیماران به نسبت ۱ به ۱ با یک الگوریتم رایانه‌ای به‌طور تصادفی به ADT به‌تنهایی (گروه کنترل) که می‌توانست شامل جراحی و آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های هورمون آزادکننده هورمون لوتئینه‌کننده باشد، یا ADT همراه آبیراترون استات خوراکی (۱۰۰۰ میلی‌گرم روزانه) و پردنیزولون خوراکی (۵ میلی‌گرم روزانه) (گروه درمان ترکیبی) اختصاص یافتند. در کارآزمایی دوم، که گروه کنترل مشترکی با اولی نداشت، گروه درمان ترکیبی انزالوتامید (۱۶۰ میلی‌گرم خوراکی روزانه) نیز دریافت می‌کرد. ADT به مدت ۳ سال و درمان ترکیبی به مدت ۲ سال داده شد، مگر اینکه پرتودرمانی موضعی حذف می‌شد که در آن صورت درمان می‌توانست تا زمان پیشرفت ادامه یابد. در این تحلیل اولیه، از روش‌های فراتحلیل برای تجمیع رویدادهای هر دو کارآزمایی استفاده کردیم. پیامد اولیه این فراتحلیل بقای بدون متاستاز بود. پیامدهای ثانویه بقای کلی، بقای اختصاصی سرطان پروستات، بقای بدون شکست بیوشیمیایی، بقای بدون پیشرفت و سمیت و عوارض جانبی بودند. برای توان ۹۰٪ و خطای نوع اول یک‌طرفه ۱٫۲۵٪ جهت تشخیص نسبت خطر هدف ۰٫۷۵ برای بهبود بقای بدون متاستاز، حدود ۳۱۵ رویداد بقای بدون متاستاز در گروه‌های کنترل لازم بود. اثربخشی در جمعیت قصد درمان و ایمنی بر اساس درمان آغازشده در تخصیص تصادفی ارزیابی شد. STAMPEDE در ClinicalTrials.gov با شماره NCT00268476 و در رجیستری ISRCTN با شماره ISRCTN78818544 ثبت شده است.

یافته‌ها

از ۱۵ نوامبر ۲۰۱۱ تا ۳۱ مارس ۲۰۱۶، ۱۹۷۴ بیمار به‌طور تصادفی تخصیص یافتند. کارآزمایی اول ۴۵۵ نفر را به گروه کنترل و ۴۵۹ نفر را به درمان ترکیبی، و کارآزمایی دوم که شامل انزالوتامید بود ۵۳۳ نفر را به گروه کنترل و ۵۲۷ نفر را به درمان ترکیبی اختصاص داد. میانه سن در همه گروه‌ها ۶۸ سال (دامنه میان‌چارکی ۶۳ تا ۷۳) و میانه PSA ۳۴ نانوگرم در میلی‌لیتر (۱۴٫۷ تا ۴۷) بود؛ ۷۷۴ نفر (۳۹٪) از ۱۹۷۴ بیمار درگیری غدد لنفاوی داشتند و برای ۱۶۸۴ نفر (۸۵٪) پرتودرمانی برنامه‌ریزی شده بود. با میانه پیگیری ۷۲ ماه (۶۰ تا ۸۴)، ۱۸۰ رویداد بقای بدون متاستاز در گروه‌های درمان ترکیبی و ۳۰۶ رویداد در گروه‌های کنترل رخ داد. بقای بدون متاستاز در گروه‌های درمان ترکیبی (میانه نرسیده) به‌طور معنادار طولانی‌تر از گروه‌های کنترل (نرسیده، دامنه میان‌چارکی ۹۷ تا غیرقابل‌برآورد؛ نسبت خطر ۰٫۵۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۴ تا ۰٫۶۴؛ p<0.0001) بود. بقای بدون متاستاز ۶ ساله در گروه درمان ترکیبی ۸۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۹ تا ۸۵) و در گروه کنترل ۶۹٪ (۶۶ تا ۷۲) بود. شواهدی از تفاوت در بقای بدون متاستاز هنگام تجویز هم‌زمان انزالوتامید و آبیراترون استات در مقایسه با آبیراترون استات به‌تنهایی (نسبت خطر تعامل ۱٫۰۲؛ ۰٫۷۰ تا ۱٫۵۰؛ p=0.91) و شواهدی از ناهمگونی بین دو کارآزمایی وجود نداشت (p برای I² برابر ۰٫۹۰). بقای کلی (میانه نرسیده در گروه‌های ترکیبی در برابر نرسیده [دامنه میان‌چارکی ۱۰۳ تا غیرقابل‌برآورد] در گروه‌های کنترل؛ نسبت خطر ۰٫۶۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۸ تا ۰٫۷۳؛ p<0.0001)، بقای اختصاصی سرطان پروستات (۰٫۴۹؛ ۰٫۳۷ تا ۰٫۶۵؛ p<0.0001)، بقای بدون شکست بیوشیمیایی (نرسیده در برابر ۸۶ ماه [۸۳ تا غیرقابل‌برآورد]؛ ۰٫۳۹؛ ۰٫۳۳ تا ۰٫۴۷؛ p<0.0001) و بقای بدون پیشرفت (نرسیده در برابر نرسیده [۱۰۳ تا غیرقابل‌برآورد]؛ ۰٫۴۴؛ ۰٫۳۶ تا ۰٫۵۴؛ p<0.0001) نیز در گروه‌های درمان ترکیبی به‌طور معنادار طولانی‌تر از گروه‌های کنترل بود. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۴ ماه نخست، به‌ترتیب در ۱۶۹ نفر (۳۷٪) از ۴۵۱ بیمار و ۱۳۰ نفر (۲۹٪) از ۴۵۵ بیمار در گروه‌های درمان ترکیبی و کنترل کارآزمایی آبیراترون، و در ۲۹۸ نفر (۵۸٪) از ۵۱۳ بیمار و ۱۷۲ نفر (۳۲٪) از ۵۳۳ بیمار در گروه‌های درمان ترکیبی و کنترل کارآزمایی آبیراترون و انزالوتامید گزارش شد. دو رویداد شایع‌تر در گروه‌های درمان ترکیبی پرفشاری خون (کارآزمایی آبیراترون: ۲۳ نفر [۵٪] در گروه ترکیبی و شش نفر [۱٪] در گروه کنترل؛ کارآزمایی آبیراترون و انزالوتامید: ۷۳ [۱۴٪] و هشت [۲٪]) و افزایش آلانین آمینوترانسفراز (کارآزمایی آبیراترون: ۲۵ [۶٪] در گروه ترکیبی و یک نفر [کمتر از ۱٪] در گروه کنترل؛ کارآزمایی آبیراترون و انزالوتامید: ۶۹ [۱۳٪] و چهار [۱٪]) بود. هفت عارضه درجه ۵ گزارش شد: هیچ موردی در گروه‌های کنترل، سه مورد در گروه آبیراترون و پردنیزولون (هر کدام یک مورد آدنوکارسینوم رکتوم، خونریزی ریوی و یک اختلال تنفسی) و چهار مورد در گروه آبیراترون و پردنیزولون همراه انزالوتامید (هر کدام دو مورد شوک سپتیک و مرگ ناگهانی).

تفسیر

در مردان مبتلا به سرطان پروستات پرخطر غیرمتاستاتیک، درمان ترکیبی در مقایسه با ADT به‌تنهایی با میزان به‌طور معنادار بالاتر بقای بدون متاستاز همراه است. آبیراترون استات همراه پردنیزولون باید به‌عنوان درمان استاندارد جدید برای این جمعیت در نظر گرفته شود.

منبع مالی

Cancer Research UK، شورای تحقیقات پزشکی بریتانیا، گروه سوئیسی پژوهش بالینی سرطان، Janssen و Astellas.