کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

اردافیتینیب یا شیمی‌درمانی در کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک

N Engl J Med · ۲۰۲۳۲۶۶ بیمار (۱۳۶ اردافیتینیب، ۱۳۰ شیمی‌درمانی)

Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial CarcinomaLoriot Y, Matsubara N, Park SH, et al. N Engl J Med. 2023. 389:1961-1971

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: THOR
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز و جهانی (کوهورت ۱؛ تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۲۶۶ بیمار (۱۳۶ اردافیتینیب، ۱۳۰ شیمی‌درمانی)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03390504

به زبان ساده

در بخشی از سرطان‌های مثانه پیشرفته، تغییری در ژنی به نام FGFR3 وجود دارد که با آزمایش ژنتیکی تومور (روی بافت) پیدا می‌شود. اردافیتینیب قرصی است که همین مسیر را هدف می‌گیرد. در مطالعه THOR، در بیمارانی که پس از ایمنی‌درمانی بیماری‌شان پیشرفت کرده بود، این قرص در مقایسه با شیمی‌درمانی وریدی، عمر را به‌طور میانه از حدود ۸ ماه به ۱۲ ماه افزایش داد. عوارض شدید در هر دو گروه تقریباً به یک اندازه بود، اما نوع عوارض متفاوت است و پایش فسفات خون و معاینه چشم لازم است.

نتایج کلیدی

۱۲٫۱ در برابر ۷٫۸ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۶۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۷ تا ۰٫۸۸)؛ P=0.005؛ میانه پیگیری ۱۵٫۹ ماه

۵٫۶ در برابر ۲٫۷ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۵۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۴ تا ۰٫۷۸)؛ P<0.001

۴۵٫۹٪ در برابر ۴۶٫۴٪

عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان

۰٫۷٪ در برابر ۵٫۴٪

مرگ مرتبط با درمان

داروهای این مطالعه:دوستاکسل (تاکسوتر)

کارت دوز و برنامه درمان

اردافیتینیب (THOR)

تغییرات حساس FGFR3 (آزمون همراه مورد تأیید) پس از دست‌کم یک خط درمان سیستمیک؛ در THOR پس از مهارکننده PD-1/PD-L1؛ ECOG ۰ تا ۲طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان مثانه» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک: پس از خط اول

تغییرات حساس FGFR3 (آزمون همراه مورد تأیید) پس از دست‌کم یک خط درمان سیستمیک؛ در THOR پس از مهارکننده PD-1/PD-L1؛ ECOG ۰ تا ۲

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اردافیتینیب	۸ میلی‌گرم یک بار در روز؛ افزایش به ۹ میلی‌گرم در روز ۱۴ تا ۲۱ اگر فسفات سرم کمتر از ۹٫۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر باشد	خوراکی، با یا بدون غذا؛ کامل بلعیده شود	هر روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. افزایش دوز به ۹ میلی‌گرم فقط در نبود عارضه چشمی یا عارضه درجه ۲ یا بالاتر؛ فسفات ماهانه پایش شود. معاینه چشم‌پزشکی ماهانه در ۴ ماه نخست، سپس هر ۳ ماه و فوراً در هر علامت بینایی (جداشدگی سروز شبکیه). کاهش دوز: ۹، ۸، ۶، ۵ و ۴ میلی‌گرم.

در صفحه «سرطان مثانه» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک: پس از خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱اردافیتینیب

اردافیتینیب خوراکی با دوز شروع ۸ میلی‌گرم یک بار در روز به‌طور پیوسته (دوره‌های ۲۱ روزه)، با افزایش به ۹ میلی‌گرم بر اساس فسفات سرم، تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول. طبق برچسب FDA: فسفات سرم ۱۴ تا ۲۱ روز پس از شروع سنجیده شود و اگر کمتر از ۹٫۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر و بدون عارضه چشمی یا عارضه درجه ۲ یا بالاتر بود، دوز به ۹ میلی‌گرم افزایش یابد؛ معاینه چشم‌پزشکی ماهانه در ۴ ماه نخست و سپس هر ۳ ماه.

۲شیمی‌درمانی به انتخاب پزشک

دوستاکسل (Docetaxel) ۷۵ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع سطح بدن وریدی (انفوزیون ۱ ساعته) هر ۳ هفته، یا وینفلونین (Vinflunine) ۳۲۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع وریدی (انفوزیون ۲۰ دقیقه‌ای) هر ۳ هفته، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03390504 و برچسب FDA داروی BALVERSA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۲۶۶ بیمار با کارسینوم یوروتلیال متاستاتیک یا غیرقابل‌جراحی (غلبه بافت ترانزیشنال) دارای تغییرات حساس FGFR3 یا FGFR2 (آزمون مولکولی مرکزی) که پس از ۱ یا ۲ خط درمان سیستمیک قبلی شامل مهارکننده PD-1/PD-L1 پیشرفت کرده بودند (کوهورت ۱)؛ وضعیت عملکردی ECOG ۰ تا ۲ و عملکرد کافی مغز استخوان، کبد و کلیه.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای کلی. پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت، پاسخ عینی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

میزان عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان در دو گروه مشابه بود (۴۵٫۹٪ با اردافیتینیب و ۴۶٫۴٪ با شیمی‌درمانی)، اما مرگ ناشی از عوارض درمان با اردافیتینیب کمتر بود (۰٫۷٪ در برابر ۵٫۴٪). عوارض اختصاصی مهارکننده‌های FGFR مانند افزایش فسفات خون و عوارض پوست، ناخن و چشم نیازمند پایش است (جزئیات در متن کامل مقاله).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در ۱۹ ژانویه ۲۰۲۴ بر اساس کوهورت ۱ مطالعه THOR، تأیید سریع (accelerated) اردافیتینیب را به تأیید کامل تبدیل کرد؛ اندیکاسیون: بزرگسالان مبتلا به کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک با تغییرات ژنتیکی حساس FGFR3 (با آزمون تشخیص همراه تأییدشده) که پس از حداقل یک خط درمان سیستمیک قبلی پیشرفت کرده‌اند. رهنمود EAU ۲۰۲۵ استفاده از تغییرات حساس FGFR3 را برای انتخاب بیماران برای اردافیتینیب توصیه می‌کند (توصیه قوی).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

اردافیتینیب (erdafitinib) یک مهارکننده فراگیر گیرنده عامل رشد فیبروبلاست (FGFR) است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک دارای تغییرات حساس FGFR3/2 که پس از شیمی‌درمانی حاوی پلاتین دچار پیشرفت شده‌اند تأیید شده است. اثرات اردافیتینیب در بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال متاستاتیک دارای تغییر FGFR که در حین یا پس از درمان با مهارکننده‌های ایست بازرسی (داروهای ضد پروتئین ۱ مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول [PD-1] یا ضد لیگاند ۱ مرگ برنامه‌ریزی‌شده [PD-L1]) دچار پیشرفت شده‌اند روشن نیست.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳ جهانی برای مقایسه اردافیتینیب با شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال متاستاتیک دارای تغییرات حساس FGFR3/2 انجام دادیم که پس از یک یا دو درمان قبلی شامل یک داروی ضد PD-1 یا ضد PD-L1 دچار پیشرفت شده بودند. بیماران به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت اردافیتینیب یا شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر (دوستاکسل یا وینفلونین) تقسیم شدند. پیامد اولیه بقای کلی بود.

نتایج

در مجموع ۲۶۶ بیمار تصادفی‌سازی شدند: ۱۳۶ نفر در گروه اردافیتینیب و ۱۳۰ نفر در گروه شیمی‌درمانی. میانه پیگیری ۱۵٫۹ ماه بود. میانه بقای کلی با اردافیتینیب به‌طور معناداری طولانی‌تر از شیمی‌درمانی بود (۱۲٫۱ ماه در برابر ۷٫۸ ماه؛ نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۴؛ فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۰٫۴۷ تا ۰٫۸۸؛ P=0.005). میانه بقای بدون پیشرفت نیز با اردافیتینیب طولانی‌تر از شیمی‌درمانی بود (۵٫۶ ماه در برابر ۲٫۷ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت یا مرگ، ۰٫۵۸؛ CI ۹۵٪، ۰٫۴۴ تا ۰٫۷۸؛ P<0.001). بروز عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان در دو گروه مشابه بود (۴۵٫۹٪ در گروه اردافیتینیب و ۴۶٫۴٪ در گروه شیمی‌درمانی). عوارض جانبی مرتبط با درمان منجر به مرگ با اردافیتینیب کمتر از شیمی‌درمانی بود (در ۰٫۷٪ در برابر ۵٫۴٪ بیماران).

نتیجه‌گیری

درمان با اردافیتینیب در میان بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال متاستاتیک دارای تغییرات FGFR پس از درمان قبلی ضد PD-1 یا ضد PD-L1، به بقای کلی به‌طور معنادار طولانی‌تری نسبت به شیمی‌درمانی منجر شد. (با حمایت مالی Janssen Research and Development؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی THOR: NCT03390504.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ گروه مقایسه شیمی‌درمانی تک‌دارویی با کارایی محدود بود؛ بیشتر بیماران پیش از دسترسی گسترده به انفورتومب ودوتین درمان شدند و جایگاه دقیق اردافیتینیب در توالی درمان‌های امروزی (پس از انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب) روشن نیست.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.