کارآزمایی بالینیفاز ۳ملانوما (سرطان پوست)

درمان با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور یا ایپیلیموماب در ملانومای پیشرفته

N Engl J Med · ۲۰۲۲۱۶۸ بیمار

Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced MelanomaRohaan MW, Borch TH, van den Berg JH, Met Ö, Kessels R, Geukes Foppen MH, et al. N Engl J Med. 2022. 387:2113-2125

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: TIL (NKI/CCIT M14TIL)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی چندمرکزی تصادفی باز (۱:۱) در هلند و دانمارک
حجم نمونه: ۱۶۸ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT02278887

به زبان ساده

در این روش، سلول‌های ایمنی موجود در توموری که با جراحی برداشته شده، در آزمایشگاه به میلیاردها سلول تکثیر و سپس به بیمار بازگردانده می‌شوند. در بیمارانی که بیشترشان به ایمنی‌درمانی معمول پاسخ نداده بودند، این روش نزدیک به نیمی از بیماران را به پاسخ رساند. درمانی سنگین است که نیاز به شیمی‌درمانی پیش از آن، بستری و مرکز تخصصی دارد.

نتایج کلیدی

۷٫۲ در برابر ۳٫۱ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۵۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۵ تا ۰٫۷۲؛ P<۰٫۰۰۱

۴۹٪ در برابر ۲۱٪

پاسخ عینی

۲۵٫۸ در برابر ۱۸٫۹ ماه

میانه بقای کلی

داروهای این مطالعه:سیکلوفسفامید (اندوکسان)ایپیلیموماب (یروی)

کارت دوز و برنامه درمان

سلول‌درمانی TIL (لیفیلوسل؛ AMTAGVI)

ملانومای غیرقابل جراحی یا متاستاتیک پس از ضد PD-1 و، در جهش BRAF V600، پس از مهارکننده BRAF با یا بدون MEK؛ بیماران منتخب با وضعیت عمومی مناسبطول هر دوره: یک باردر صفحه «ملانوما (سرطان پوست)» · ملانومای غیرقابل جراحی یا متاستاتیک: خطوط بعدی

ملانومای غیرقابل جراحی یا متاستاتیک پس از ضد PD-1 و، در جهش BRAF V600، پس از مهارکننده BRAF با یا بدون MEK؛ بیماران منتخب با وضعیت عمومی مناسب

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنفوپلی
سیکلوفسفامید (همراه مسنا)	۶۰ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روزانه، ۲ روز
فلودارابین	۲۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزانه، ۵ روز (پس از سیکلوفسفامید)
انفوزیون سلول
لیفیلوسل (TIL اتولوگ)	۷٫۵×۱۰⁹ تا ۷۲×۱۰⁹ سلول زنده (یک دوز)	وریدی	۲۴ ساعت تا ۴ روز پس از آخرین دوز فلودارابین
پس از انفوزیون
اینترلوکین-۲ (آلدسلوکین)	۶۰۰٬۰۰۰ واحد بین‌المللی/کیلوگرم	وریدی	هر ۸ تا ۱۲ ساعت، حداکثر ۶ دوز؛ شروع ۳ تا ۲۴ ساعت پس از انفوزیون

طول هر دوره: یک بار
مدت درمان: درمان تک‌نوبتی

طبق برچسب FDA. در بیمارستان با دسترسی به مراقبت ویژه تجویز شود. پیش‌دارو: استامینوفن و آنتی‌هیستامین H1 حدود ۳۰ تا ۶۰ دقیقه پیش از انفوزیون؛ از کورتیکواستروئید سیستمیک پیشگیرانه پرهیز شود. هشدار جعبه‌ای: مرگ مرتبط با درمان، سیتوپنی شدید طولانی، عفونت شدید و اختلال قلبی‌ریوی و کلیوی؛ فیلگراستیم از روز ۱ پس از انفوزیون تا ANC بیش از ۱۰۰۰ در میکرولیتر در ۳ روز پیاپی؛ پیشگیری ضدمیکروبی طبق پروتکل مرکز. در کارآزمایی فاز ۳، TIL ساخت بیمارستان پس از لنفوپلی با سیکلوفسفامید (۲ روز) و فلودارابین (۵ روز) و همراه اینترلوکین-۲ با دوز بالا به کار رفت.

در صفحه «ملانوما (سرطان پوست)» · ملانومای غیرقابل جراحی یا متاستاتیک: خطوط بعدی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL)

جراحی ضایعه متاستاتیک برای تولید TIL؛ سپس شیمی‌درمانی لنفوپلی غیرمیلوابلیتیو وریدی (سیکلوفسفامید به مدت ۲ روز و سپس فلودارابین به مدت ۵ روز)، انفوزیون دست‌کم ۵×۱۰⁹ سلول TIL و پس از آن اینترلوکین-۲ با دوز بالا (۸۴ بیمار). دوز دقیق سیکلوفسفامید، فلودارابین و اینترلوکین-۲ در چکیده و ثبت کارآزمایی ذکر نشده است (رژیم تأییدشده FDA برای لیفیلوسل در صفحه ملانوما آمده است).

۲ایپیلیموماب

ایپیلیموماب ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، ۴ دوره (۸۴ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (ایپیلیموماب ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم؛ دست‌کم ۵×۱۰⁹ سلول TIL) و ClinicalTrials.gov NCT02278887 (۲ روز سیکلوفسفامید، ۵ روز فلودارابین؛ ۴ دوره ایپیلیموماب). دوز دقیق داروهای لنفوپلی و اینترلوکین-۲ در این منابع ذکر نشده است.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ تا ۷۵ ساله با ملانومای پوستی غیرقابل جراحی مرحله IIIC یا IV (طبق چکیده)، با ضایعه متاستاتیک قابل جراحی به اندازه کافی (در مجموع ۲ تا ۳ سانتی‌متر یا بیشتر) برای تولید TIL و بیماری قابل اندازه‌گیری دیگر، ECOG ۰ یا ۱ و حداکثر یک خط درمان سیستمیک قبلی (به‌جز ایپیلیموماب) برای بیماری پیشرفته؛ ملانومای چشمی یا مخاطی و درمان ادجوانت با ایپیلیموماب در ۶ ماه گذشته خارج شدند (ClinicalTrials.gov). ۸۶٪ بیماران بیماری مقاوم به ضد PD-1 داشتند.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت. ثانویه: پاسخ عینی، بقای کلی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در همه بیماران گروه TIL (عمدتاً سرکوب مغز استخوان ناشی از شیمی‌درمانی لنفوپلی) و در ۵۷٪ گروه ایپیلیموماب رخ داد. این درمان نیازمند بستری و مراکز تخصصی است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این نخستین کارآزمایی فاز ۳ بود که برتری یک سلول‌درمانی را در تومور جامد نشان داد. TIL تولیدشده در بیمارستان در برخی کشورهای اروپایی (مانند هلند) در دسترس قرار گرفته است. در آمریکا، محصول تجاری دیگری از TIL (lifileucel) بر اساس یک مطالعه تک‌گروهی جداگانه در سال ۲۰۲۴ تأیید سریع FDA گرفت.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی و درمان‌های هدفمند پیامد بیماران مبتلا به ملانومای پیشرفته را به‌طور چشمگیری بهبود داده‌اند، اما حدود نیمی از این بیماران سود پایداری نخواهند داشت. کارآزمایی‌های فاز ۱–۲ سلول‌درمانی انتقالی با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL) پاسخ‌های امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند، اما داده‌های کارآزمایی فاز ۳ برای تعیین نقش TIL در درمان ملانومای پیشرفته وجود ندارد.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ چندمرکزی و باز، بیماران مبتلا به ملانومای مرحله IIIC یا IV غیرقابل جراحی را به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت TIL یا درمان ضد آنتی‌ژن ۴ لنفوسیت T سیتوتوکسیک (ایپیلیموماب با دوز ۳ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) تخصیص دادیم. پیش از انفوزیون دست‌کم ۵×۱۰^۹ TIL، شیمی‌درمانی لنفوپلی غیرمیلوابلیتیو (سیکلوفسفامید همراه فلودارابین) و پس از آن اینترلوکین-۲ با دوز بالا داده شد. پیامد اولیه، بقای بدون پیشرفت بود.

نتایج

در مجموع ۱۶۸ بیمار (۸۶٪ با بیماری مقاوم به درمان ضد مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱) به دریافت TIL (۸۴ بیمار) یا ایپیلیموماب (۸۴ بیمار) تخصیص یافتند. در جمعیت قصد درمان، میانه بقای بدون پیشرفت در گروه TIL ۷٫۲ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۲ تا ۱۳٫۱) و در گروه ایپیلیموماب ۳٫۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۰ تا ۴٫۳) بود (نسبت خطر پیشرفت یا مرگ ۰٫۵۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۵ تا ۰٫۷۲؛ P<۰٫۰۰۱)؛ به ترتیب ۴۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۸ تا ۶۰) و ۲۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۳ تا ۳۲) بیماران پاسخ عینی داشتند. میانه بقای کلی در گروه TIL ۲۵٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۸٫۲ تا دست‌نیافته) و در گروه ایپیلیموماب ۱۸٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۳٫۸ تا ۳۲٫۶) بود. عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در همه بیمارانی که TIL دریافت کردند و در ۵۷٪ دریافت‌کنندگان ایپیلیموماب رخ داد؛ در گروه TIL این عوارض عمدتاً سرکوب مغز استخوان مرتبط با شیمی‌درمانی بود.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به ملانومای پیشرفته، بقای بدون پیشرفت در دریافت‌کنندگان درمان TIL به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از دریافت‌کنندگان ایپیلیموماب بود. (با حمایت مالی انجمن سرطان هلند و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT02278887.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ گروه مقایسه ایپیلیموماب بود که امروزه درمان استاندارد خط دوم مطلوبی نیست؛ تنها بیماران با تومور قابل برداشت برای تولید TIL و وضعیت عمومی خوب واجد شرایط بودند؛ دسترسی و هزینه محدودکننده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.