کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لنفوم

بقای بیماران با آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در لنفوم سلول B بزرگ

N Engl J Med · ۲۰۲۳۳۵۹ بیمار (۱۸۰ بیمار در گروه آکسی‌کابتاژن سیلولوسل و ۱۷۹ بیمار در گروه درمان استاندارد)

Survival with Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell LymphomaWestin JR, Oluwole OO, Kersten MJ, Miklos DB, Perales MA, Ghobadi A, et al. N Engl J Med. 2023. 389:148-157

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ZUMA-7
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده فاز ۳ با نسبت تصادفی‌سازی ۱:۱ (تحلیل از پیش تعیین‌شدهٔ بقای کلی در ۵ سال پس از تصادفی‌سازی نخستین بیمار)
حجم نمونه: ۳۵۹ بیمار (۱۸۰ بیمار در گروه آکسی‌کابتاژن سیلولوسل و ۱۷۹ بیمار در گروه درمان استاندارد)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03391466

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ که بیماری‌شان زود برگشته بود یا به درمان اول پاسخ نداده بود، به‌طور تصادفی یا درمان سلولی CAR-T (آکسی‌کابتاژن سیلولوسل) یا درمان استاندارد (شیمی‌درمانی و در صورت پاسخ، پیوند سلول‌های بنیادی خود بیمار) گرفتند. پس از حدود چهار سال پیگیری، بیمارانی که درمان CAR-T گرفته بودند به‌طور معناداری طولانی‌تر زنده ماندند. درمان CAR-T همچنین مدت بیشتری بیماری را بدون پیشرفت نگه داشت. از زمان تحلیل اولیه، مرگ جدیدی که به درمان مربوط باشد گزارش نشده بود.

نتایج کلیدی

۴۷٫۲ ماه

مدت پیگیری میانه

۸۲ بیمار در گروه آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در برابر ۹۵ بیمار در گروه درمان استاندارد

تعداد مرگ‌ها

به میانه نرسید در برابر ۳۱٫۱ ماه

بقای کلی میانه

آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در برابر درمان استاندارد

۵۴٫۶٪ در برابر ۴۶٫۰٪

بقای کلی تخمینی ۴ ساله

نسبت مخاطره برای مرگ ۰٫۷۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۴ تا ۰٫۹۸؛ P=۰٫۰۳

۱۴٫۷ ماه در برابر ۳٫۷ ماه

بقای بدون پیشرفت میانه (ارزیابی پژوهشگر)

آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در برابر درمان استاندارد

۴۱٫۸٪ در برابر ۲۴٫۴٪

بقای بدون پیشرفت تخمینی ۴ ساله

نسبت مخاطره ۰٫۵۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۶۷

داروهای این مطالعه:سیکلوفسفامید (اندوکسان)

کارت دوز و برنامه درمان

آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (CAR-T؛ ZUMA-7)

لنفوم بزرگ سلول B مقاوم به خط اول یا عود در ۱۲ ماه پس از خط اول؛ یا پس از ۲ خط درمان یا بیشترطول هر دوره: یک‌بارهدر صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لنفوم‌ها

لنفوم بزرگ سلول B مقاوم به خط اول یا عود در ۱۲ ماه پس از خط اول؛ یا پس از ۲ خط درمان یا بیشتر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنفودپلشن
سیکلوفسفامید + فلودارابین	سیکلوفسفامید ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
تزریق یک‌باره
آکسی‌کابتاژن سیلولوسل	۲ × ۱۰⁶ سلول CAR مثبت زنده/کیلوگرم (حداکثر ۲ × ۱۰⁸)	وریدی	روز ۰

طول هر دوره: یک‌باره
مدت درمان: یک‌باره

پیش‌دارو حدود ۱ ساعت قبل: استامینوفن ۶۵۰ میلی‌گرم خوراکی و دیفن‌هیدرامین ۱۲٫۵ میلی‌گرم؛ دسترسی به توسیلیزوماب الزامی است.

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لنفوم‌ها

سلول‌درمانی CAR-T خط دوم: آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (ZUMA-7) یا لیزوکابتاژن مارالوسل (TRANSFORM)

لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان خط اول یا عود طی ۱۲ ماه پس از آن (کاندید درمان شدید)طول هر دوره: تک‌دوزدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: DLBCL عودکرده یا مقاوم، مناسب پیوند یا CAR-T

لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان خط اول یا عود طی ۱۲ ماه پس از آن (کاندید درمان شدید)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
axi-cel: کاهش لنفوسیت
سیکلوفسفامید	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
axi-cel
آکسی‌کابتاژن سیلولوسل	۲ × ۱۰⁶ سلول T زنده CAR مثبت به ازای هر کیلوگرم (حداکثر ۲ × ۱۰⁸ سلول)	وریدی	یک بار، روز ۰
liso-cel: کاهش لنفوسیت
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
سیکلوفسفامید	۳۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
liso-cel
لیزوکابتاژن مارالوسل	۹۰ تا ۱۱۰ × ۱۰⁶ سلول T زنده CAR مثبت	وریدی	یک بار، ۲ تا ۷ روز پس از پایان کاهش لنفوسیت

طول هر دوره: تک‌دوز
مدت درمان: یک بار تزریق

دوزها از برچسب FDA داروهای YESCARTA و BREYANZI. پیش از تزریق، استامینوفن و آنتی‌هیستامین H1؛ توسیلیزوماب و تجهیزات اورژانس باید در دسترس باشد؛ بیمار دست‌کم ۲ هفته پس از تزریق axi-cel نزدیک مرکز درمانی بماند. در ZUMA-7 سندرم رهایی سیتوکین درجه ۳ یا بالاتر در ۶٪ و عوارض عصبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۱٪ رخ داد. در نارسایی کلیه، دوز فلودارابین و سیکلوفسفامید طبق برچسب این داروها تنظیم شود.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: DLBCL عودکرده یا مقاوم، مناسب پیوند یا CAR-T

آماده‌سازی لنفودپلیشن پیش از CAR-T (ZUMA-7)

پیش از آکسی‌کابتاژن سیلولوسلطول هر دوره: یک باردر صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

پیش از آکسی‌کابتاژن سیلولوسل

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سیکلوفسفامید	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روزهای پنجم، چهارم و سوم پیش از تزریق CAR-T
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روزهای پنجم، چهارم و سوم پیش از تزریق CAR-T

طول هر دوره: یک بار
مدت درمان: ۳ روز (روز صفر: تزریق سلول‌ها)

دوزها و روزها طبق برچسب FDA آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (یسکارتا) و کارآزمایی ZUMA-7. پیش از شروع آماده‌سازی، از آماده بودن فرآورده CAR-T بیمار اطمینان حاصل شود.

در صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (axi-cel)

شیمی‌درمانی کاهنده لنفوسیت با سیکلوفسفامید ۵۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روزهای ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق، سپس یک بار انفوزیون آکسی‌کابتاژن سیلولوسل با دوز هدف ۲ × ۱۰^۶ سلول T زنده CAR مثبت به ازای هر کیلوگرم (حداکثر ۲ × ۱۰^۸ سلول) در روز صفر.

۲درمان استاندارد

دو یا سه چرخه ۲۱ روزه شیمی‌ایمنی‌درمانی نجات انتخابی پژوهشگر (R-ICE، R-ESHAP، R-GDP یا R-DHAP با دوزهای تعریف‌شده در پروتکل) و در پاسخ‌دهندگان، شیمی‌درمانی با دوز بالا و پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03391466 و برچسب FDA داروی YESCARTA (بخش Dosage and Administration)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ عودکردهٔ زودهنگام یا مقاوم به درمان. بر پایهٔ چکیده، ۷۴٪ بیماران بیماری مقاوم اولیه و سایر ویژگی‌های پرخطر داشتند.

نقاط پایانی

نقطهٔ پایانی اصلی: بقای بدون رویداد. نقاط پایانی ثانویهٔ کلیدی: پاسخ درمانی و بقای کلی. این گزارش نتایج تحلیل از پیش تعیین‌شدهٔ بقای کلی را در ۵ سال پس از تصادفی‌سازی نخستین بیمار ارائه می‌کند.

ایمنی و عوارض

بر پایه چکیده، از زمان تحلیل اولیه بقای بدون رویداد، مرگ جدید مرتبط با درمان رخ نداده بود. در گزارش اولیه ZUMA-7، عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۹۱٪ گروه axi-cel و ۸۳٪ گروه استاندارد؛ سندرم رهایی سیتوکین درجه ۳ یا بالاتر در ۶٪ و رویدادهای عصبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۱٪ گروه axi-cel رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نشان می‌دهد آکسی‌کابتاژن سیلولوسل به‌عنوان درمان خط دوم در لنفوم سلول B بزرگ عودکردهٔ زودهنگام یا مقاوم، علاوه بر بقای بدون رویداد، بقای کلی را نیز نسبت به درمان استاندارد (شیمی‌ایمنی‌درمانی و پیوند اتولوگ) بهبود می‌دهد. نتایج در جمعیتی که ۷۴٪ آن بیماری مقاوم اولیه و ویژگی‌های پرخطر داشتند به دست آمد. وضعیت دقیق تأییدیه‌های نظارتی و توصیه‌های رهنمودها باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده گزارش نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در تحلیل نقطهٔ پایانی اصلی این کارآزمایی فاز ۳، بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ عودکردهٔ زودهنگام یا مقاوم به درمان که آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (axi-cel)، یک درمان اتولوگ با سلول‌های T دارای گیرندهٔ آنتی‌ژنی کایمری (CAR) ضد CD19، را به‌عنوان درمان خط دوم دریافت کردند، بقای بدون رویداد به‌طور معناداری طولانی‌تری نسبت به بیمارانی داشتند که درمان استاندارد گرفتند. داده‌هایی دربارهٔ پیامدهای درازمدت‌تر مورد نیاز بود.

روش‌ها

در این کارآزمایی، بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ عودکردهٔ زودهنگام یا مقاوم به درمان را با نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت آکسی‌کابتاژن سیلولوسل یا درمان استاندارد (دو تا سه دوره شیمی‌ایمنی‌درمانی و سپس شیمی‌درمانی با دوز بالا همراه با پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ در بیمارانی که پاسخ داده بودند) اختصاص دادیم. نقطهٔ پایانی اصلی بقای بدون رویداد بود و نقاط پایانی ثانویهٔ کلیدی شامل پاسخ و بقای کلی بودند. در اینجا نتایج تحلیل از پیش تعیین‌شدهٔ بقای کلی را در ۵ سال پس از تصادفی‌سازی نخستین بیمار گزارش می‌کنیم.

نتایج

در مجموع ۳۵۹ بیمار تصادفی‌سازی شدند تا آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (۱۸۰ بیمار) یا درمان استاندارد (۱۷۹ بیمار) دریافت کنند. در مدت پیگیری میانهٔ ۴۷٫۲ ماه، مرگ در ۸۲ بیمار گروه آکسی‌کابتاژن سیلولوسل و ۹۵ بیمار گروه درمان استاندارد گزارش شده بود. بقای کلی میانه در گروه آکسی‌کابتاژن سیلولوسل به میانه نرسید و در گروه درمان استاندارد ۳۱٫۱ ماه بود؛ بقای کلی ۴ ساله تخمینی به‌ترتیب ۵۴٫۶٪ و ۴۶٫۰٪ بود (نسبت مخاطره برای مرگ ۰٫۷۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۴ تا ۰٫۹۸؛ P=۰٫۰۳ با آزمون لگ‌رنک دوطرفهٔ طبقه‌بندی‌شده). این افزایش بقا با آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در جمعیت قصد درمان مشاهده شد که ۷۴٪ بیماران آن بیماری مقاوم اولیه و سایر ویژگی‌های پرخطر داشتند. بقای بدون پیشرفت میانه بر پایهٔ ارزیابی پژوهشگر در گروه آکسی‌کابتاژن سیلولوسل ۱۴٫۷ ماه و در گروه درمان استاندارد ۳٫۷ ماه بود و درصدهای تخمینی ۴ ساله به‌ترتیب ۴۱٫۸٪ و ۲۴٫۴٪ بود (نسبت مخاطره ۰٫۵۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۶۷). از زمان تحلیل اولیهٔ بقای بدون رویداد، مرگ جدید مرتبط با درمان رخ نداده بود.

نتیجه‌گیری

در مدت پیگیری میانهٔ ۴۷٫۲ ماه، آکسی‌کابتاژن سیلولوسل به‌عنوان درمان خط دوم برای بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ عودکردهٔ زودهنگام یا مقاوم به درمان، به بقای کلی به‌طور معناداری طولانی‌تری نسبت به درمان استاندارد انجامید. (حمایت مالی: Kite؛ شمارهٔ ClinicalTrials.gov برای ZUMA-7: NCT03391466.)

محدودیت‌ها

چکیده به نرخ عوارض درجهٔ ۳ یا بالاتر و جزئیات ایمنی (مانند سندرم آزادسازی سایتوکین یا عوارض عصبی) نمی‌پردازد. جزئیات دوز و برنامهٔ درمانی نیز در چکیده نیامده و باید در متن کامل مقاله بررسی شود. بقای بدون پیشرفت بر پایهٔ ارزیابی پژوهشگر گزارش شده است. کارآزمایی با حمایت مالی شرکت Kite انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.