کارآزمایی بالینیفاز ۱/۲ (گزارش بخش فاز ۲ ثبتی)لوسمی (سرطان خون)

مهار منین با ریومنیب در لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم دارای بازآرایی KMT2A (AUGMENT-101)

J Clin Oncol · ۲۰۲۵۹۴ بیمار درمان‌شده (۵۷ بیمار قابل ارزیابی از نظر اثربخشی)

Menin Inhibition With Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101)Issa GC, Aldoss I, Thirman MJ, et al. J Clin Oncol. 2025. 43:75-84

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: AUGMENT-101
فاز: فاز ۱/۲ (گزارش بخش فاز ۲ ثبتی)
طراحی: مطالعه باز، تک‌گروهی، افزایش دوز و گسترش، در ۲۲ مرکز از ۵ کشور
حجم نمونه: ۹۴ بیمار درمان‌شده (۵۷ بیمار قابل ارزیابی از نظر اثربخشی)
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04065399

به زبان ساده

لوسمی‌هایی که تغییر ژنتیکی KMT2A (که قبلاً MLL نامیده می‌شد) دارند، اغلب به درمان‌های معمول مقاوم‌اند. ریومنیب قرصی است که با مسدودکردن پروتئینی به نام «منین»، مسیر رشد این سلول‌های سرطانی را قطع می‌کند. در این مطالعه روی بیمارانی که بیماری‌شان عود کرده بود، حدود دو نفر از هر سه نفر پاسخ دادند و حدود یک نفر از هر پنج نفر به بهبودی کامل یا نزدیک به کامل رسید؛ برخی بیماران پس از آن توانستند پیوند مغز استخوان انجام دهند. عارضه مهمی به نام «سندرم تمایز» ممکن است رخ دهد که با تب و تنگی نفس همراه است و باید فوراً به تیم درمان اطلاع داد.

نتایج کلیدی

۲۲٫۸٪

CR + CRh

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۷ تا ۳۵٫۸؛ بالاتر از فرضیه صفر ۱۰٪ (P = .0036)؛ ۵۷ بیمار قابل ارزیابی

۶۳٫۲٪

میزان پاسخ کلی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۹٫۳ تا ۷۵٫۶

۶۸٫۲٪

MRD منفی در پاسخ‌دهندگان CR/CRh

۱۵ از ۲۲ بیمار

کارت دوز و برنامه درمان

ریومنیب (AUGMENT-101)

لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A (۱ سال و بالاتر)، یا AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 بدون گزینه رضایت‌بخش دیگرطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML عودکرده یا مقاوم

لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A (۱ سال و بالاتر)، یا AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 بدون گزینه رضایت‌بخش دیگر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر
ریومنیب	۲۷۰ میلی‌گرم دو بار در روز (با مهارکننده قوی CYP3A4: ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز)	خوراکی، ناشتا یا با غذای کم‌چرب	پیوسته
وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم
ریومنیب	۱۶۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (با مهارکننده قوی CYP3A4: ۹۵ میلی‌گرم/مترمربع)	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ در نبود پیشرفت دست‌کم ۶ ماه برای فرصت پاسخ

نوار قلب پیش از شروع، دست‌کم هفتگی در ۴ هفته اول و سپس ماهانه (طولانی شدن QTc)؛ شمارش خون، الکترولیت‌ها و آنزیم‌های کبدی پیش از شروع و ماهانه. سندرم تمایز عارضه مهم است (درجه ≥۳ در ۱۶٫۰٪ در AUGMENT-101)؛ طولانی شدن QTc درجه ≥۳ در ۱۳٫۸٪ رخ داد. در بیماران در معرض عود دستگاه عصبی مرکزی، پیشگیری داخل نخاعی همزمان توصیه می‌شود.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML عودکرده یا مقاوم

ریومنیب (AUGMENT-101)

لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A (۱ سال و بالاتر) یا AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 بدون گزینه رضایت‌بخش دیگرطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان هدفمند در AML عودکرده یا مقاوم

لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A (۱ سال و بالاتر) یا AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 بدون گزینه رضایت‌بخش دیگر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر
ریومنیب	۲۷۰ میلی‌گرم دو بار در روز (با مهارکننده قوی CYP3A4: ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز)	خوراکی	پیوسته
وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم
ریومنیب	۱۶۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (با مهارکننده قوی CYP3A4: ۹۵ میلی‌گرم/مترمربع)	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: دست‌کم ۶ ماه در نبود پیشرفت

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز و طولانی شدن QTc و تورساد؛ با QTcF بیش از ۴۵۰ شروع نشود. نوار قلب پیش از شروع، دست‌کم هفتگی در ۴ هفته اول و سپس ماهانه؛ شمارش خون، الکترولیت‌ها و آنزیم‌های کبدی پیش از شروع و ماهانه. در کوهورت KMT2A، سندرم تمایز درجه ≥۳ در ۱۶٫۰٪ و طولانی شدن QTc درجه ≥۳ در ۱۳٫۸٪ رخ داد.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان هدفمند در AML عودکرده یا مقاوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ریومنیب (تک‌گروه)

ریومنیب (Revumenib) خوراکی هر ۱۲ ساعت، ۱۶۳ میلی‌گرم (۹۵ میلی‌گرم/مترمربع اگر وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم) همراه یک مهارکننده قوی CYP3A4، در دوره‌های ۲۸ روزه (دوز کارآزمایی).

دوز برچسب FDA: وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۲۷۰ میلی‌گرم دو بار در روز بدون مهارکننده قوی CYP3A4 و ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز با آن؛ وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم: ۱۶۰ میلی‌گرم/مترمربع (با مهارکننده قوی: ۹۵ میلی‌گرم/مترمربع) دو بار در روز. شروع فقط با گلبول سفید کمتر از 25×10⁹/L؛ نوار قلب پیش از شروع، هفتگی در ۴ هفته اول و سپس ماهانه؛ دست‌کم ۶ ماه درمان در نبود پیشرفت.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (JCO ۲۰۲۵) و برچسب FDA ریومنیب (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

کودکان (از سن ۳۰ روزگی) و بزرگسالان مبتلا به لوسمی حاد (میلوئید، لنفوبلاستیک یا با دودمان مختلط) عودکرده یا مقاوم با بازآرایی ژن KMT2A (MLL). میانه سن ۳۷ سال (دامنه ۱٫۳ تا ۷۵). کوهورت جداگانه AML دارای جهش NPM1 به‌طور جداگانه گزارش شده است.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی: میزان بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت نسبی شمارش خونی (CR + CRh) و ایمنی.

پیامدهای ثانویه: میزان پاسخ کلی، منفی‌شدن بیماری باقیمانده اندک (MRD) و مدت پاسخ.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر: نوتروپنی تب‌دار ۳۷٫۲٪، سندرم تمایز (differentiation syndrome) ۱۶٫۰٪ و طولانی‌شدن فاصله QTc ۱۳٫۸٪. سندرم تمایز (تب، تنگی نفس، افت فشار، تجمع مایع) نیازمند تشخیص و درمان سریع با کورتیکواستروئید است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این مطالعه، FDA در نوامبر ۲۰۲۴ ریومنیب (Revuforj) را به‌عنوان نخستین مهارکننده منین برای لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A در بزرگسالان و کودکان یک سال به بالا تأیید کرد. در کوهورت AML دارای جهش NPM1 همین کارآزمایی (Blood 2025؛ ۶۴ بیمار بزرگسال قابل ارزیابی، که ۷۵٪ قبلاً ونتوکلاکس گرفته بودند) میزان CR + CRh برابر ۲۳٫۴٪ و میزان پاسخ کلی ۴۶٫۹٪ با میانه مدت CR + CRh برابر ۴٫۷ ماه بود و FDA در ۲۴ اکتبر ۲۰۲۵ ریومنیب را برای AML عودکرده یا مقاوم با جهش حساس NPM1 نیز تأیید کرد. ترکیب مهارکننده‌های منین با ونتوکلاکس/آزاسیتیدین یا شیمی‌درمانی شدید در خط اول در حال بررسی در کارآزمایی‌هاست و هنوز تأیید نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ریومنیب (revumenib)، یک مهارکننده مولکول کوچک خوراکی برهم‌کنش منین با لیزین متیل‌ترانسفراز 2A (KMT2A)، در یک مطالعه فاز ۱ روی بیماران با سابقه درمانی سنگین مبتلا به لوسمی حاد دارای بازآرایی KMT2A (KMT2Ar) کارایی و ایمنی امیدوارکننده‌ای نشان داده بود. در اینجا فعالیت ریومنیب را در افراد مبتلا به لوسمی حاد KMT2Ar عودکرده یا مقاوم (R/R) ارزیابی کردیم.

روش‌ها

AUGMENT-101 یک مطالعه فاز ۱/۲، باز، با افزایش دوز و گسترش برای ریومنیب است که در ۲۲ مرکز بالینی در پنج کشور انجام شده است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04065399). ما نتایج بخش فاز ۲ ثبتی آن را گزارش می‌کنیم. افراد ۳۰ روزه یا بزرگ‌تر مبتلا به لوسمی حاد KMT2Ar عودکرده یا مقاوم یا AML دارای جهش نوکلئوفوسمین ۱ (NPM1) وارد شدند. ریومنیب هر ۱۲ ساعت، با دوز ۱۶۳ میلی‌گرم (۹۵ میلی‌گرم بر متر مربع اگر وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم بود) همراه با یک مهارکننده قوی سیتوکروم P450 در چرخه‌های ۲۸ روزه تجویز شد. پیامدهای اصلی، میزان بهبودی کامل (CR) یا CR با بازگشت نسبی شمارش خونی (CR + CRh) و ایمنی بود. در یک تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده، ایمنی در همه بیماران KMT2Ar درمان‌شده و اثربخشی در بیماران دارای KMT2Ar تأییدشده به‌صورت مرکزی ارزیابی شد. کوهورت جداگانه NPM1 این کارآزمایی ادامه دارد.

نتایج

از ۱ اکتبر ۲۰۲۱ تا ۲۴ ژوئیه ۲۰۲۳، ۹۴ بیمار (میانه [دامنه] سن ۳۷ [۱٫۳ تا ۷۵] سال) درمان شدند. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر شامل نوتروپنی تب‌دار (۳۷٫۲٪)، سندرم تمایز (۱۶٫۰٪) و طولانی‌شدن QTc (۱۳٫۸٪) بود. در بیماران قابل ارزیابی از نظر اثربخشی (۵۷ نفر)، میزان CR + CRh برابر ۲۲٫۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۷ تا ۳۵٫۸) بود که از فرضیه صفر ۱۰٪ فراتر رفت (P = .0036). میزان پاسخ کلی ۶۳٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۹٫۳ تا ۷۵٫۶) بود و ۱۵ نفر از ۲۲ بیمار (۶۸٫۲٪) بیماری باقیمانده قابل‌تشخیص نداشتند.

نتیجه‌گیری

ریومنیب در لوسمی حاد KMT2Ar عودکرده یا مقاوم به میزان بالای بهبودی با نیمرخ ایمنی قابل‌پیش‌بینی منجر شد. تا جایی که می‌دانیم، این کارآزمایی بزرگ‌ترین ارزیابی یک درمان هدفمند برای این بیماران است.

محدودیت‌ها

مطالعه تک‌گروهی و بدون گروه مقایسه است و پیامد اصلی میزان پاسخ است، نه بقا. میزان بهبودی کامل نسبتاً محدود و مدت پاسخ در بسیاری از بیماران کوتاه است؛ مقاومت از طریق جهش‌های ژن MEN1 گزارش شده است. اثربخشی فقط در ۵۷ بیمار با تأیید مرکزی KMT2Ar ارزیابی شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.