کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کلیه

نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب در برابر سونیتینیب برای کارسینوم پیشرفته سلول کلیه

N Engl J Med · ۲۰۲۱۶۵۱ بیمار (۳۲۳ نیولوماب + کابوزانتینیب، ۳۲۸ سونیتینیب)

Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell CarcinomaChoueiri TK, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Zurawski B, et al. N Engl J Med. 2021. 384:829-841

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: تحلیل نهایی نیولوماب + کابوزانتینیب در کارسینوم پیشرفته سلول کلیه در کارآزمایی تصادفی فاز ۳ (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CheckMate 9ER
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز
حجم نمونه: ۶۵۱ بیمار (۳۲۳ نیولوماب + کابوزانتینیب، ۳۲۸ سونیتینیب)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT03141177

به زبان ساده

این مطالعه ترکیب داروی ایمنی‌درمانی نیولوماب و قرص کابوزانتینیب را با قرص سونیتینیب در سرطان کلیه پیشرفته مقایسه کرد. با ترکیب، زمان کنترل بیماری تقریباً دو برابر شد (حدود ۱۶٫۶ ماه در برابر ۸٫۳ ماه)، بیماران بیشتری زنده ماندند و تومور در بیش از نیمی از بیماران کوچک شد. بیماران گروه ترکیبی کیفیت زندگی بهتری هم گزارش کردند.

نتایج کلیدی

۱۶٫۶ در برابر ۸٫۳ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۵۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۱ تا ۰٫۶۴؛ P<۰٫۰۰۱

۸۵٫۷٪ در برابر ۷۵٫۶٪

بقای کلی ۱۲ ماهه

HR مرگ ۰٫۶۰؛ فاصله اطمینان ۹۸٫۸۹٪: ۰٫۴۰ تا ۰٫۸۹؛ P=۰٫۰۰۱

۵۵٫۷٪ در برابر ۲۷٫۱٪

پاسخ عینی

P<۰٫۰۰۱

۷۵٫۳٪ در برابر ۷۰٫۶٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر با هر علت

۱۹٫۷٪ دست‌کم یکی از داروها و ۵٫۶٪ هر دو دارو را به علت عوارض قطع کردند

داروهای این مطالعه:نیولوماب (اپدیوو)

کارت دوز و برنامه درمان

نیولوماب + کابوزانتینیب (CheckMate 9ER)

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC؛ در نوع پاپیلاری نیز گزینه است (EAU)زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC؛ در نوع پاپیلاری نیز گزینه است (EAU)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم (یا ۴۸۰ میلی‌گرم)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	هر ۲ هفته (دوز ۴۸۰ میلی‌گرم: هر ۴ هفته)
کابوزانتینیب	۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، ناشتا (۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا)	هر روز، پیوسته

برنامه دوره‌ها: نیولوماب هر ۲ هفته (یا هر ۴ هفته با دوز ۴۸۰ میلی‌گرم)؛ کابوزانتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: نیولوماب حداکثر ۲ سال؛ کابوزانتینیب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کاهش دوز کابوزانتینیب در این ترکیب: ۲۰ میلی‌گرم روزانه و سپس ۲۰ میلی‌گرم یک روز در میان. افزایش ALT یا AST بیش از ۳ تا ۱۰ برابر حد بالا با بیلی‌روبین کمتر از ۲ برابر: هر دو دارو تا بهبود به درجه ۰–۱ قطع شود (کورتیکواستروئید در نظر گرفته شود)؛ بیش از ۱۰ برابر، یا بیش از ۳ برابر همراه بیلی‌روبین ۲ برابر یا بیشتر: قطع دائم هر دو. آنزیم‌های کبدی در این ترکیب باید مکررتر از درمان تک‌دارویی پایش شوند. کابوزانتینیب ۳ هفته پیش از جراحی (از جمله جراحی دندان) قطع و تا دست‌کم ۲ هفته پس از جراحی بزرگ شروع نشود؛ با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دوز ۲۰ میلی‌گرم کاهش یابد.

در صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، همراه کابوزانتینیب (CheckMate 9ER)

خط اولطول هر دوره: ۱۴ یا ۲۸ روزدر صفحه «نیولوماب (اپدیوو)» · رژیم‌های ترکیبی با شیمی‌درمانی یا کابوزانتینیب (برچسب FDA، بازبینی ۰۵/۲۰۲۶)

خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	روز ۱
کابوزانتینیب	۴۰ میلی‌گرم	خوراکی، ناشتا	یک بار در روز

طول هر دوره: ۱۴ یا ۲۸ روز
مدت درمان: نیولوماب تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۲ سال؛ کابوزانتینیب تا پیشرفت یا سمیت

افزایش ALT/AST بیش از ۳ تا ۱۰ برابر ULN با بیلی‌روبین کمتر از ۲ برابر: توقف هر دو دارو تا درجه ۰ تا ۱؛ بیش از ۱۰ برابر، یا بیش از ۳ برابر همراه بیلی‌روبین ۲ برابر یا بیشتر: قطع دائم هر دو.

در صفحه «نیولوماب (اپدیوو)» · رژیم‌های ترکیبی با شیمی‌درمانی یا کابوزانتینیب (برچسب FDA، بازبینی ۰۵/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نیولوماب + کابوزانتینیب (Nivolumab + Cabozantinib)

نیولوماب ۲۴۰ میلی‌گرم وریدی هر ۲ هفته (حداکثر ۲ سال) + کابوزانتینیب ۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول. کاهش دوز نیولوماب مجاز نبود اما برای کابوزانتینیب مجاز بود؛ در صورت سمیت مرتبط با یک دارو، داروی دیگر می‌توانست ادامه یابد.

۲سونیتینیب (Sunitinib)

سونیتینیب ۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز به مدت ۴ هفته و سپس ۲ هفته استراحت (دوره ۶ هفته‌ای)، تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول؛ کاهش دوز مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC8436591) و ClinicalTrials.gov NCT03141177

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته (غیرقابل جراحی یا پرتودرمانی درمان‌کننده) یا متاستاتیک (مرحله IV) با جزء سلول روشن (شامل ویژگی سارکوماتوئید)، بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته، در همه گروه‌های خطر IMDC، با وضعیت عملکردی کارنوفسکی دست‌کم ۷۰ و بیماری قابل اندازه‌گیری طبق RECIST 1.1؛ بیماران با متاستاز فعال مغزی یا بیماری خودایمنی فعال خارج شدند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت بر اساس بازبینی مرکزی مستقل نابینا. پیامدهای ثانویه: بقای کلی، پاسخ عینی (بازبینی مستقل) و ایمنی. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت پیامد اکتشافی بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر با هر علت در ۷۵٫۳٪ بیماران گروه ترکیبی و ۷۰٫۶٪ گروه سونیتینیب رخ داد؛ عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان ۶۰٫۶٪ در برابر ۵۰٫۹٪. افزایش درجه ۳–۴ ALT در ۹٫۸٪ و AST در ۷٫۹٪ بیماران گروه ترکیبی دیده شد (در برابر ۳٫۵٪ و ۲٫۶٪). ۱۹٫۱٪ بیماران گروه ترکیبی برای عوارض ایمنی‌مرتبط کورتیکواستروئید (۴۰ میلی‌گرم پردنیزون یا بیشتر در روز) گرفتند. در گروه ترکیبی ۱۹٫۷٪ بیماران دست‌کم یکی از داروها و ۵٫۶٪ هر دو دارو را به علت عوارض قطع کردند. کیفیت زندگی گزارش‌شده توسط بیمار با ترکیب بهتر بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این کارآزمایی، FDA در ژانویه ۲۰۲۱ کابوزانتینیب به‌همراه نیولوماب را برای درمان خط اول کارسینوم پیشرفته سلول کلیه تأیید کرد. NCCN (نسخه 3.2022) آن را گزینه ترجیحی با طبقه شواهد ۱ در همه گروه‌های خطر می‌داند و رهنمود EAU ۲۰۲۲ آن را جزو درمان‌های استاندارد خط اول در همه گروه‌های خطر IMDC (سطح شواهد 1b) آورده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

اثربخشی و ایمنی نیولوماب (Nivolumab) به‌همراه کابوزانتینیب (Cabozantinib) در مقایسه با سونیتینیب (Sunitinib) در درمان کارسینوم پیشرفته سلول کلیه بدون درمان قبلی شناخته‌شده نیست.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، تصادفی و باز، بزرگسالان مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه از نوع سلول روشن بدون درمان قبلی را به‌طور تصادفی برای دریافت نیولوماب (۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته) به‌همراه کابوزانتینیب (۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز) یا سونیتینیب (۵۰ میلی‌گرم یک بار در روز به مدت ۴ هفته از هر دوره ۶ هفته‌ای) تعیین کردیم. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت بر اساس بازبینی مرکزی مستقل نابینا بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای کلی، پاسخ عینی بر اساس بازبینی مستقل و ایمنی بود. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یک پیامد اکتشافی بود.

نتایج

در مجموع ۶۵۱ بیمار برای دریافت نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب (۳۲۳ بیمار) یا سونیتینیب (۳۲۸ بیمار) تعیین شدند. در میانه پیگیری ۱۸٫۱ ماه برای بقای کلی، میانه بقای بدون پیشرفت با نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب ۱۶٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۲٫۵ تا ۲۴٫۹) و با سونیتینیب ۸٫۳ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۷٫۰ تا ۹٫۷) بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۵۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۱ تا ۰٫۶۴؛ P<۰٫۰۰۱). احتمال بقای کلی در ۱۲ ماه با نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب ۸۵٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۸۱٫۳ تا ۸۹٫۱) و با سونیتینیب ۷۵٫۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۷۰٫۵ تا ۸۰٫۰) بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۰؛ فاصله اطمینان ۹۸٫۸۹٪، ۰٫۴۰ تا ۰٫۸۹؛ P = ۰٫۰۰۱). پاسخ عینی در ۵۵٫۷٪ بیماران دریافت‌کننده نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب و ۲۷٫۱٪ دریافت‌کنندگان سونیتینیب رخ داد (P<۰٫۰۰۱). مزایای اثربخشی نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب در زیرگروه‌ها همسو بود. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر با هر علت در ۷۵٫۳٪ از ۳۲۰ بیمار دریافت‌کننده نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب و ۷۰٫۶٪ از ۳۲۰ بیمار دریافت‌کننده سونیتینیب رخ داد. در مجموع، ۱۹٫۷٪ بیماران گروه ترکیبی دست‌کم یکی از داروهای کارآزمایی را به علت عوارض جانبی قطع کردند و ۵٫۶٪ هر دو را قطع کردند. بیماران با نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بهتری نسبت به سونیتینیب گزارش کردند.

نتیجه‌گیری

نیولوماب به‌همراه کابوزانتینیب از نظر بقای بدون پیشرفت، بقای کلی و احتمال پاسخ در بیماران مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه بدون درمان قبلی مزایای معناداری نسبت به سونیتینیب داشت. (با حمایت مالی Bristol Myers Squibb و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی CheckMate 9ER: NCT03141177.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ پیگیری نسبتاً کوتاه در گزارش نخست (میانه ۱۸٫۱ ماه)؛ مقایسه با سونیتینیب و نه با سایر ترکیب‌های ایمنی‌درمانی؛ بازوی سه‌دارویی (با ایپیلیموماب) با اصلاح پروتکل متوقف شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.