کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان روده بزرگ (کولورکتال)

سوتوراسیب (Sotorasib) به‌همراه پانیتوموماب (Panitumumab) در سرطان کولورکتال مقاوم به درمان با جهش KRAS G12C

N Engl J Med · ۲۰۲۳۱۶۰ بیمار (۵۳ بیمار در هر گروه سوتوراسیب و ۵۴ بیمار در گروه درمان استاندارد)

Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12CFakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. N Engl J Med. 2023. 389:2125-2139

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CodeBreak 300
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، چندمرکزی و open-label (باز)
حجم نمونه: ۱۶۰ بیمار (۵۳ بیمار در هر گروه سوتوراسیب و ۵۴ بیمار در گروه درمان استاندارد)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT05198934

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ پیشرفته با جهش ژنی KRAS G12C که با شیمی‌درمانی‌های قبلی بهبود نیافته بودند، داروی سوتوراسیب را همراه با پانیتوموماب دریافت کردند. این ترکیب مدت زمان بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با درمان استاندارد (تری‌فلوریدین-تیپیراسیل یا رگورافنیب) بیشتر کرد. شایع‌ترین عوارض جانبی این ترکیب، مشکلات پوستی و کاهش منیزیم خون بود. اینکه این درمان برای هر بیمار مناسب است یا نه، باید با پزشک معالج در میان گذاشته شود.

نتایج کلیدی

۵٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۲ تا ۶٫۳)

میانه PFS — سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب

در برابر ۲٫۲ ماه در گروه درمان استاندارد (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۹ تا ۳٫۹)

۳٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۷ تا ۵٫۸)

میانه PFS — سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب

در برابر ۲٫۲ ماه در گروه درمان استاندارد

۰٫۴۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۰٫۸۰)

نسبت خطر پیشرفت یا مرگ — ۹۶۰ میلی‌گرم در برابر درمان استاندارد

P = ۰٫۰۰۶

۰٫۵۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۶ تا ۰٫۹۳)

نسبت خطر پیشرفت یا مرگ — ۲۴۰ میلی‌گرم در برابر درمان استاندارد

P = ۰٫۰۳

۲۶٫۴٪ (۹۶۰ میلی‌گرم) در برابر ۵٫۷٪ (۲۴۰ میلی‌گرم) در برابر ۰٪ (درمان استاندارد)

پاسخ عینی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۵٫۳ تا ۴۰٫۳؛ ۱٫۲ تا ۱۵٫۷؛ ۰٫۰ تا ۶٫۶

۳۵٫۸٪ (۹۶۰ میلی‌گرم) در برابر ۳۰٫۲٪ (۲۴۰ میلی‌گرم) در برابر ۴۳٫۱٪ (درمان استاندارد)

عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر

داده‌ها هنوز در حال بالغ شدن است

بقای کلی

میانه پیگیری ۷٫۸ ماه (دامنه ۰٫۱ تا ۱۳٫۹)

کارت دوز و برنامه درمان

سوتوراسیب + پانیتوموماب (CodeBreaK 300)

سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS G12C، پس از شیمی‌درمانی پایه فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکانزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک: خطوط بعدی بر اساس نشانگر (HER2 مثبت، KRAS G12C)

سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS G12C، پس از شیمی‌درمانی پایه فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سوتوراسیب	۹۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته (اولین دوز پیش از اولین انفوزیون پانیتوموماب)
پانیتوموماب	۶ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱ (هر ۱۴ روز)

برنامه دوره‌ها: پانیتوموماب هر ۱۴ روز؛ سوتوراسیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوزها از برچسب‌های FDA سوتوراسیب و پانیتوموماب؛ شواهد: CodeBreaK 300.

اگر سوتوراسیب موقتاً یا دائم قطع شود، پانیتوموماب نیز قطع شود. آزمایش‌های کبدی هر ۳ هفته در ۳ ماه اول و سپس ماهانه؛ در شک به ILD سوتوراسیب فوراً متوقف شود؛ از مهارکننده‌های پمپ پروتون و آنتاگونیست‌های H2 پرهیز شود.

در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک: خطوط بعدی بر اساس نشانگر (HER2 مثبت، KRAS G12C)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب

سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز + پانیتوموماب ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی هر ۲ هفته (۵۳ بیمار)؛ تا پیشرفت بیماری، فقدان سود بالینی یا عدم تحمل. قطع سوتوراسیب مستلزم قطع پانیتوموماب بود، اما با قطع پانیتوموماب ادامه سوتوراسیب مجاز بود. (رژیم تأییدشده FDA.)

۲سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب

سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز + پانیتوموماب ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی هر ۲ هفته (۵۳ بیمار).

۳درمان استاندارد

به انتخاب پژوهشگر: تری‌فلوریدین/تیپیراسیل خوراکی یا رگورافنیب خوراکی (۵۴ بیمار)؛ دوزها در منابع در دسترس ذکر نشده است (در برچسب‌های FDA: تری‌فلوریدین/تیپیراسیل ۳۵ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۵ و ۸ تا ۱۲ هر ۲۸ روز؛ رگورافنیب ۱۶۰ میلی‌گرم روزانه، روزهای ۱ تا ۲۱ هر ۲۸ روز).

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA سوتوراسیب (LUMAKRAS؛ بخش مطالعات بالینی CodeBreaK 300) و ClinicalTrials.gov NCT05198934؛ دوز داروهای گروه کنترل در این منابع ذکر نشده است

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به شیمی‌درمانی با جهش KRAS G12C (تأییدشده در بافت تومور در آزمایشگاه مرکزی) که پیش‌تر مهارکننده KRAS G12C نگرفته بودند. طبق برچسب FDA: دست‌کم یک خط درمان قبلی برای بیماری متاستاتیک، دریافت قبلی فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان (مگر در صورت منع مصرف)، ECOG ۰ تا ۲ و دست‌کم یک ضایعه قابل‌اندازه‌گیری.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر اساس ارزیابی مستقل کورشده مرکزی طبق معیارهای RECIST نسخه ۱٫۱. نقاط پایانی ثانویه کلیدی: بقای کلی و پاسخ عینی (objective response).

ایمنی و عوارض

عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۳۵٫۸٪، ۳۰٫۲٪ و ۴۳٫۱٪ بیماران به‌ترتیب در گروه‌های سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب، سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب و درمان استاندارد رخ داد. شایع‌ترین عوارض در ترکیب سوتوراسیب و پانیتوموماب، عوارض پوستی و هیپومنیزیمی بود. به گفته نویسندگان، عوارض سمی مطابق انتظار برای هر یک از دو دارو به‌تنهایی بود و به قطع درمان در موارد معدودی انجامید.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه چکیده، ترکیب سوتوراسیب و پانیتوموماب در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به شیمی‌درمانی و دارای جهش KRAS G12C، بقای بدون پیشرفت را نسبت به درمان استاندارد بهبود داد. این یافته از راهبرد ترکیب مهارکننده KRAS G12C با مهارکننده EGFR در این گروه از بیماران پشتیبانی می‌کند. چکیده درباره بقای کلی نتیجه قطعی ندارد و داده‌ها هنوز در حال بالغ شدن است. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و جایگاه این ترکیب در رهنمودهای بالینی باید از منابع به‌روز بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

KRAS G12C جهشی است که در حدود ۳ تا ۴٪ بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک دیده می‌شود. درمان تک‌دارویی با مهارکننده‌های KRAS G12C تنها اثربخشی اندکی داشته است. ترکیب سوتوراسیب، مهارکننده KRAS G12C، با پانیتوموماب، مهارکننده گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR)، ممکن است راهبردی مؤثر باشد.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، چندمرکزی، باز و تصادفی‌شده، بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به شیمی‌درمانی با جهش KRAS G12C را که پیش‌تر مهارکننده KRAS G12C دریافت نکرده بودند، به یکی از سه گروه اختصاص دادیم: سوتوراسیب با دوز ۹۶۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز به‌همراه پانیتوموماب (۵۳ بیمار)، سوتوراسیب با دوز ۲۴۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز به‌همراه پانیتوموماب (۵۳ بیمار)، یا تری‌فلوریدین-تیپیراسیل یا رگورافنیب به انتخاب پژوهشگر (درمان استاندارد؛ ۵۴ بیمار). نقطه پایانی اصلی، بقای بدون پیشرفت بیماری بود که با ارزیابی مستقل کورشده مرکزی طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای solid، نسخه ۱٫۱ سنجیده شد. نقاط پایانی ثانویه کلیدی، بقای کلی و پاسخ عینی بودند.

نتایج

پس از میانه پیگیری ۷٫۸ ماه (دامنه ۰٫۱ تا ۱۳٫۹)، میانه بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه‌های سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب و سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب به‌ترتیب ۵٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۲ تا ۶٫۳) و ۳٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۷ تا ۵٫۸) بود، در حالی که این مقدار در گروه درمان استاندارد ۲٫۲ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۹ تا ۳٫۹) بود. نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ در گروه سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب در مقایسه با گروه درمان استاندارد ۰٫۴۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۰٫۸۰؛ P = ۰٫۰۰۶) و در گروه سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب ۰٫۵۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۶ تا ۰٫۹۳؛ P = ۰٫۰۳) بود. داده‌های بقای کلی هنوز در حال بالغ شدن است. پاسخ عینی در گروه‌های سوتوراسیب ۹۶۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب، سوتوراسیب ۲۴۰ میلی‌گرم + پانیتوموماب و درمان استاندارد به‌ترتیب ۲۶٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۵٫۳ تا ۴۰٫۳)، ۵٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۲ تا ۱۵٫۷) و ۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۰ تا ۶٫۶) بود. عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر به‌ترتیب در ۳۵٫۸٪، ۳۰٫۲٪ و ۴۳٫۱٪ بیماران رخ داد. عوارض پوستی و هیپومنیزیمی شایع‌ترین عوارض مشاهده‌شده با سوتوراسیب-پانیتوموماب بودند.

نتیجه‌گیری

در این کارآزمایی فاز ۳ که یک مهارکننده KRAS G12C را به‌همراه یک مهارکننده EGFR در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به شیمی‌درمانی بررسی کرد، هر دو دوز سوتوراسیب در ترکیب با پانیتوموماب به بقای بدون پیشرفت طولانی‌تری نسبت به درمان استاندارد انجامیدند. عوارض سمی مطابق انتظار برای هر یک از دو دارو به‌تنهایی بود و به قطع درمان در موارد معدودی منجر شد. (حمایت مالی: شرکت Amgen؛ CodeBreaK 300، شماره ClinicalTrials.gov: NCT05198934.)

محدودیت‌ها

بر اساس چکیده، میانه پیگیری کوتاه بود (۷٫۸ ماه) و داده‌های بقای کلی هنوز بالغ نشده بود. مطالعه open-label بود و حجم نمونه در هر گروه حدود ۵۰ بیمار بود. برای این مقاله یک اصلاحیه (Erratum) در N Engl J Med، ۲۰۲۵؛ ۳۹۲(۷): ۷۲۸ منتشر شده است که باید هنگام استناد بررسی شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.