کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های سر و گردن

رادیوتراپی به‌همراه سیس‌پلاتین یا ستوکسیماب در سرطان اوروفارنکس کم‌خطر مثبت از نظر ویروس پاپیلومای انسانی: یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌شده و باز

The Lancet · ۲۰۱۹۳۳۴ بیمار (۱۶۶ بیمار در گروه سیس‌پلاتین و ۱۶۸ بیمار در گروه ستوکسیماب)

Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trialMehanna H, Robinson M, Hartley A, Kong A, Foran B, Fulton-Lieuw T, et al. The Lancet. 2019. 393:51-60

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: De-ESCALaTE HPV
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده کنترل‌شده بدون پوشش (open-label) با نسبت تصادفی‌سازی ۱:۱، در ۳۲ مرکز درمان سر و گردن در ایرلند، هلند و بریتانیا
حجم نمونه: ۳۳۴ بیمار (۱۶۶ بیمار در گروه سیس‌پلاتین و ۱۶۸ بیمار در گروه ستوکسیماب)
منبع: The Lancet · ۲۰۱۹

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان گلو (اوروفارنکس) ناشی از ویروس HPV و با ریسک پایین، به‌صورت تصادفی همراه با پرتودرمانی یا داروی سیس‌پلاتین یا داروی ستوکسیماب را دریافت کردند. امید این بود که ستوکسیماب عوارض کمتری داشته باشد، اما میزان عوارض در دو گروه تفاوتی نداشت. در مقابل، بیمارانی که ستوکسیماب گرفتند، بیشتر دچار عود بیماری شدند و بقای کمتری داشتند. بنابراین برای بیمارانی که توان تحمل سیس‌پلاتین را دارند، پرتودرمانی همراه با سیس‌پلاتین همچنان درمان استاندارد است.

نتایج کلیدی

۴٫۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۲ تا ۵٫۴) با سیس‌پلاتین در برابر ۴٫۸ (۴٫۲ تا ۵٫۴) با ستوکسیماب

سمیت کلی شدید (درجه ۳ تا ۵) در ۲۴ ماه (میانگین رخداد به‌ازای هر بیمار)

P=۰٫۹۸؛ تفاوت معنی‌دار نبود

۲۹٫۲ (۲۷٫۳ تا ۳۱٫۰) با سیس‌پلاتین در برابر ۳۰٫۱ (۲۸٫۳ تا ۳۱٫۹) با ستوکسیماب

سمیت کلی با هر درجه در ۲۴ ماه (میانگین رخداد به‌ازای هر بیمار)

P=۰٫۴۹؛ تفاوت معنی‌دار نبود

۹۷٫۵٪ با سیس‌پلاتین در برابر ۸۹٫۴٪ با ستوکسیماب

بقای کلی ۲ ساله

نسبت خطر ۵٫۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۷ تا ۱۴٫۷)؛ P=۰٫۰۰۱

۶٫۰٪ با سیس‌پلاتین در برابر ۱۶٫۱٪ با ستوکسیماب

عود ۲ ساله

نسبت خطر ۳٫۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۶ تا ۷٫۲)؛ P=۰٫۰۰۰۷

داروهای این مطالعه:ستوکسیماب (اربیتوکس)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

شیمی‌پرتودرمانی قطعی با سیس‌پلاتین سه‌هفته‌ای

بیماری پیشرفته موضعی در درمان غیرجراحی (و حفظ حنجره)، بیمار مناسب سیس‌پلاتیندر صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی (به‌جز نازوفارنکس): شیمی‌پرتودرمانی قطعی و حفظ حنجره

بیماری پیشرفته موضعی در درمان غیرجراحی (و حفظ حنجره)، بیمار مناسب سیس‌پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سیس‌پلاتین	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱، ۲۲ و ۴۳ پرتودرمانی
پرتودرمانی	۷۰ گری در ۳۵ جلسه	خارجی	۳۵ جلسه (۲ گری در هر جلسه)

طول هر دوره: هر ۲۱ روز در طول پرتودرمانی
مدت درمان: ۳ دوز سیس‌پلاتین هم‌زمان با دوره پرتودرمانی

این رژیم در رهنمود EHNS–ESMO–ESTRO استاندارد درمان است [II, A]. در RTOG 1016 (اوروفارنکس HPV مثبت) پرتودرمانی تسریع‌شده ۷۰ گری در ۳۵ جلسه طی ۶ هفته (۶ جلسه در هفته) با سیس‌پلاتین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع فقط در روزهای ۱ و ۲۲ به کار رفت.

در بیماران نامناسب برای سیس‌پلاتین: کربوپلاتین + ۵-FU یا ستوکسیماب هم‌زمان با پرتودرمانی، یا پرتودرمانی با تقسیم‌بندی تغییریافته بدون شیمی‌درمانی [II, A].

در صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی (به‌جز نازوفارنکس): شیمی‌پرتودرمانی قطعی و حفظ حنجره

ستوکسیماب + پرتودرمانی (Bonner)

بیماری پیشرفته موضعی، فقط در بیماران نامناسب برای سیس‌پلاتینطول هر دوره: هفتگیدر صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی (به‌جز نازوفارنکس): شیمی‌پرتودرمانی قطعی و حفظ حنجره

بیماری پیشرفته موضعی، فقط در بیماران نامناسب برای سیس‌پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوز اولیه
ستوکسیماب	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون ۱۲۰ دقیقه	یک هفته پیش از شروع پرتودرمانی
دوزهای بعدی
ستوکسیماب	۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هفتگی در طول پرتودرمانی، ۱ ساعت پیش از جلسه پرتو
پرتودرمانی	۶ تا ۷ هفته	خارجی	روزانه

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: در طول پرتودرمانی (۶ تا ۷ هفته)

در اوروفارنکس HPV مثبت، ستوکسیماب نسبت به سیس‌پلاتین بقای کمتری داشت و جایگزین آن نیست.

در صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی (به‌جز نازوفارنکس): شیمی‌پرتودرمانی قطعی و حفظ حنجره

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رادیوتراپی + سیس‌پلاتین

پرتودرمانی با شدت تعدیل‌شده (IMRT) ۷۰ گری در ۳۵ جلسه، همراه سیس‌پلاتین (Cisplatin) وریدی ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱، ۲۲ و ۴۳ پرتودرمانی (۳ دوز) (۱۶۶ بیمار). در عمل ۳۸٪ هر ۳ دوره و ۵۱٪ دو دوره را دریافت کردند؛ میانه دوز کل ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع.

۲رادیوتراپی + ستوکسیماب

IMRT ۷۰ گری در ۳۵ جلسه، همراه ستوکسیماب (Cetuximab) وریدی با دوز بارگیری ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع یک هفته پیش از پرتودرمانی و سپس ۷ انفوزیون هفتگی ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع در طول پرتودرمانی (۱۶۸ بیمار). ۷۹٪ هر ۸ دوز را دریافت کردند؛ میانه دوز کل ۲۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC6319250)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با کارسینوم سلول سنگفرشی اوروفارنکس پیشرفته (TNM ویرایش ۷: T3N0–T4N0 و T1N1–T4N3) و کم‌خطر طبق طبقه‌بندی Ang: p16 مثبت در ایمونوهیستوشیمی (رنگ‌پذیری قوی و منتشر هسته و سیتوپلاسم در ۷۰٪ یا بیشتر سلول‌های بدخیم) و غیرسیگاری یا سابقه مصرف سیگار کمتر از ۱۰ پاکت‌سال؛ ECOG صفر یا ۱؛ کارکرد کافی کلیه، خون و کبد برای شیمی‌پرتودرمانی قطعی با سیس‌پلاتین. بیماران T1–T2N0 و HPV منفی یا با خطر متوسط یا بالا مستثنا بودند. ورود در ۳۲ مرکز در ایرلند، هلند و بریتانیا بین ۱۲ نوامبر ۲۰۱۲ و ۱ اکتبر ۲۰۱۶.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه: مجموع رخدادهای سمیت شدید (درجه ۳ تا ۵) در ۲۴ ماه پس از پایان درمان؛ این نقطه پایانی با تحلیل قصد درمان (intention-to-treat) و تحلیل مطابق پروتکل (per-protocol) ارزیابی شد. در چکیده، بقای کلی ۲ ساله و عود ۲ ساله نیز گزارش شده‌اند.

ایمنی و عوارض

میانگین تعداد رخدادهای سمیت شدید (درجه ۳ تا ۵) در ۲۴ ماه در دو گروه یکسان بود (۴٫۸ به‌ازای هر بیمار در هر دو گروه) و سمیت کلی با هر درجه نیز تفاوت معنی‌داری نداشت (۲۹٫۲ با سیس‌پلاتین در برابر ۳۰٫۱ با ستوکسیماب). علل اصلی قطع یا کاهش دوز سیس‌پلاتین: سرکوب مغز استخوان، سمیت دهانی یا گوارشی و تهوع و استفراغ؛ علل اصلی قطع ستوکسیماب: بثورات پوستی، تصمیم بیمار و سمیت دهانی یا گوارشی.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس نتیجه‌گیری نویسندگان، ستوکسیماب به‌همراه رادیوتراپی نباید جایگزین سیس‌پلاتین در بیماران کم‌خطر مثبت از نظر HPV شود؛ زیرا مزیتی در کاهش سمیت نداشت و کنترل تومور در آن ضعیف‌تر بود. به‌گفته نویسندگان، سیس‌پلاتین و رادیوتراپی باید درمان استاندارد بیماران کم‌خطر مثبت از نظر HPV باشد که قادر به تحمل سیس‌پلاتین هستند. وضعیت این یافته در رهنمودهای فعلی باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده به آن اشاره نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بروز سرطان اوروفارنکس مثبت از نظر ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، بیماری‌ای که بیماران جوان‌تر را درگیر می‌کند، به‌سرعت در حال افزایش است. ستوکسیماب، مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، برای کاهش شدت درمان (de-escalation) در این وضعیت و کاهش سمیت درمان استاندارد با سیس‌پلاتین پیشنهاد شده است، اما هیچ شواهد تصادفی‌شده‌ای درباره اثربخشی این راهبرد وجود ندارد.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌شده کنترل‌شده بدون پوشش را در ۳۲ مرکز درمان سر و گردن در ایرلند، هلند و بریتانیا انجام دادیم، در بیماران ۱۸ سال و بالاتر مبتلا به سرطان اوروفارنکس کم‌خطر مثبت از نظر HPV (غیرسیگاری‌ها یا افرادی که در طول عمر سابقه مصرف سیگار کمتر از ۱۰ بسته‌سال داشتند). بیماران واجد شرایط به‌صورت تصادفی (۱:۱) علاوه بر رادیوتراپی (۷۰ گری در ۳۵ فراکشن)، یا سیس‌پلاتین داخل‌وریدی (۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱، ۲۲ و ۴۳ رادیوتراپی) یا ستوکسیماب داخل‌وریدی (دوز بارگیری ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع و سپس هفت انفوزیون هفتگی ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع) دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه، رخدادهای کلی سمیت شدید (درجه ۳ تا ۵) در ۲۴ ماه پس از پایان درمان بود. نقطه پایانی اولیه با تحلیل قصد درمان و تحلیل مطابق پروتکل ارزیابی شد. این کارآزمایی در رجیستری ISRCTN با شماره ISRCTN33522080 ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۱۲ نوامبر ۲۰۱۲ و ۱ اکتبر ۲۰۱۶، ۳۳۴ بیمار وارد مطالعه شدند (۱۶۶ بیمار در گروه سیس‌پلاتین و ۱۶۸ بیمار در گروه ستوکسیماب). سمیت کلی (حاد و دیررس) شدید (درجه ۳ تا ۵) در ۲۴ ماه تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های درمانی نداشت (میانگین تعداد رخداد به‌ازای هر بیمار ۴٫۸ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۲ تا ۵٫۴] با سیس‌پلاتین در برابر ۴٫۸ [۴٫۲ تا ۵٫۴] با ستوکسیماب؛ P=۰٫۹۸). در ۲۴ ماه، سمیت کلی با هر درجه نیز تفاوت معنی‌داری نداشت (میانگین تعداد رخداد به‌ازای هر بیمار ۲۹٫۲ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۷٫۳ تا ۳۱٫۰] با سیس‌پلاتین در برابر ۳۰٫۱ [۲۸٫۳ تا ۳۱٫۹] با ستوکسیماب؛ P=۰٫۴۹). با این حال، تفاوت معنی‌داری بین سیس‌پلاتین و ستوکسیماب در بقای کلی ۲ ساله (۹۷٫۵٪ در برابر ۸۹٫۴٪، نسبت خطر ۵٫۰ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۷ تا ۱۴٫۷]؛ P=۰٫۰۰۱) و عود ۲ ساله (۶٫۰٪ در برابر ۱۶٫۱٪، ۳٫۴ [۱٫۶ تا ۷٫۲]؛ P=۰٫۰۰۰۷) وجود داشت.

نتیجه‌گیری

در مقایسه با رژیم استاندارد سیس‌پلاتین، ستوکسیماب از نظر کاهش سمیت هیچ مزیتی نشان نداد، بلکه از نظر کنترل تومور زیان معنی‌داری نشان داد. سیس‌پلاتین و رادیوتراپی باید به‌عنوان درمان استاندارد برای بیماران کم‌خطر مثبت از نظر HPV که قادر به تحمل سیس‌پلاتین هستند به کار روند.

منبع مالی

Cancer Research UK

محدودیت‌ها

طراحی کارآزمایی بدون پوشش (open-label) بود. یافته‌ها فقط برای بیماران مبتلا به سرطان اوروفارنکس کم‌خطر مثبت از نظر HPV (غیرسیگاری یا با سابقه کمتر از ۱۰ بسته‌سال) صدق می‌کند و نباید به بیماران پرخطر تعمیم داده شود. سایر محدودیت‌ها در متن کامل مقاله بررسی شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.