کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معده

تراستوزوماب دروکستکان یا راموسیروماب به‌همراه پاکلی‌تاکسل در سرطان معده

N Engl J Med · ۲۰۲۵۴۹۴ بیمار

Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric CancerShitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. N Engl J Med. 2025. 393:336-348

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: DESTINY-Gastric04
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی، تصادفی، باز (open-label)
حجم نمونه: ۴۹۴ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04704934

به زبان ساده

وقتی سرطان معدهٔ HER2-مثبت با درمان اول (شامل تراستوزوماب) پیشرفت می‌کند، درمان رایج خط دوم ترکیب راموسیروماب و پاکلی‌تاکسل بود. در این مطالعه، داروی «آنتی‌بادی-دارو» تراستوزوماب دروکستکان (که دارای شیمی‌درمانی متصل به آنتی‌بادی ضد HER2 است و مستقیم به سلول‌های HER2-مثبت می‌رسد) عمر بیماران را به‌طور متوسط حدود ۳ ماه بیشتر طولانی کرد و تومور را در درصد بیشتری از بیماران کوچک کرد. پیش از شروع این دارو بهتر است دوباره از تومور نمونه گرفته شود تا HER2-مثبت بودن تأیید شود. مهم‌ترین عارضهٔ قابل‌توجه، التهاب ریه است که بیشتر خفیف بود؛ اگر سرفه، تنگی نفس یا تب جدید داشتید، فوراً به پزشک خود اطلاع دهید.

نتایج کلیدی

۱۴٫۷ در برابر ۱۱٫۴ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۷۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۹۰)؛ P=0.004

HR ۰٫۷۴

بقای بدون پیشرفت

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۲

۴۴٫۳٪ در برابر ۲۹٫۱٪

پاسخ عینی تأییدشده

تراستوزوماب دروکستکان در برابر راموسیروماب-پاکلی‌تاکسل

۵۰٫۰٪ در برابر ۵۴٫۱٪

عوارض دارویی درجه ۳ یا بالاتر

عوارض با هر درجه: ۹۳٫۰٪ در برابر ۹۱٫۴٪

۱۳٫۹٪ در برابر ۱٫۳٪

بیماری بینابینی ریه / پنومونیت

در گروه T-DXd، ۳۳ بیمار درجه ۱ یا ۲ و ۱ بیمار درجه ۳

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)تراستوزوماب (هرسپتین)تراستوزوماب دروکستکان (انهرتو)

کارت دوز و برنامه درمان

تراستوزوماب دروکستکان (کارآزمایی DESTINY-Gastric04)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 مثبت (IHC 3+ یا IHC 2+ همراه ISH مثبت) پس از رژیم حاوی تراستوزوماب؛ در کارآزمایی، HER2 مثبت در نمونه‌برداری پس از پیشرفت تأیید شدطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان معده» · پس از پیشرفت بیماری: خط دوم و بعد

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تراستوزوماب دروکستکان	۶٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی (نه بولوس؛ با محلول کلرید سدیم رقیق نشود)	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوز از برچسب FDA و کارآزمایی DESTINY-Gastric04. جایگزین تراستوزوماب یا T-DM1 نیست. پیش‌دارو برای پیشگیری از تهوع و استفراغ لازم است. بیماری بینابینی ریه (ILD) در ۱۰٪ بیماران سرطان معده در برچسب گزارش شده است: در ILD بدون علامت (درجه ۱) دارو تا بهبود قطع و در ILD علامت‌دار (درجه ۲ یا بالاتر) قطع دائم و کورتیکواستروئید فوری شروع شود. CBC پیش از هر دوز و LVEF پیش از شروع و به‌طور دوره‌ای پایش شود. کاهش دوز: ۵٫۴ و سپس ۴٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم.

در صفحه «سرطان معده» · پس از پیشرفت بیماری: خط دوم و بعد

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تراستوزوماب دروکستکان

تراستوزوماب دروکستکان (Trastuzumab deruxtecan؛ T-DXd) ۶٫۴ میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن، انفوزیون وریدی در روز ۱ هر دورهٔ ۲۱ روزه (هر ۳ هفته)، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۲راموسیروماب + پاکلی‌تاکسل (گروه کنترل)

راموسیروماب (Ramucirumab) ۸ میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی در روزهای ۱ و ۱۵ همراه با پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) ۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روزهای ۱، ۸ و ۱۵ هر دورهٔ ۲۸ روزه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (NEJM 2025: T-DXd ۶٫۴ میلی‌گرم بر کیلوگرم)، ClinicalTrials.gov NCT04704934 (برنامهٔ T-DXd و دوز راموسیروماب و پاکلی‌تاکسل) و برچسب FDA داروی Enhertu

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان متاستاتیک معده یا آدنوکارسینوم محل اتصال معده به مری HER2-مثبت (IHC 3+ یا IHC 2+ همراه با ISH مثبت) که HER2-مثبت بودن آن در نمونه‌برداری تومور پس از پیشرفت بیماری حین یا پس از درمان خط اول مبتنی بر تراستوزوماب تأیید شده بود، با وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS).

پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت، پاسخ عینی تأییدشده (پاسخ کامل یا نسبی پایدار به مدت ۴ هفته یا بیشتر)، کنترل بیماری، مدت پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با دارو با هر درجه در ۹۳٫۰٪ بیماران گروه تراستوزوماب دروکستکان و ۹۱٫۴٪ گروه راموسیروماب-پاکلی‌تاکسل رخ داد و عوارض درجه ۳ یا بالاتر به ترتیب ۵۰٫۰٪ و ۵۴٫۱٪ بود. بیماری بینابینی ریه یا پنومونیت مرتبط با دارو (تأییدشده توسط کمیتهٔ داوری) در ۱۳٫۹٪ بیماران گروه T-DXd (درجه ۱ یا ۲ در ۳۳ بیمار و درجه ۳ در ۱ بیمار) و ۱٫۳٪ گروه مقایسه (درجه ۳ در ۲ بیمار و درجه ۵ در ۱ بیمار) رخ داد. پایش علائم تنفسی (سرفه، تنگی نفس، تب) در طول درمان با T-DXd ضروری است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

تراستوزوماب دروکستکان پیش‌تر (۲۰۲۱) بر اساس مطالعات فاز ۲ توسط FDA برای آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ موضعی یا متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری HER2-مثبت پس از درمان مبتنی بر تراستوزوماب تأیید شده بود (دوز برچسب: ۶٫۴ میلی‌گرم بر کیلوگرم هر ۳ هفته). DESTINY-Gastric04 نخستین کارآزمایی تصادفی فاز ۳ بود که برتری بقای کلی آن را در خط دوم در برابر راموسیروماب-پاکلی‌تاکسل نشان داد. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵، منتشرشده پیش از این مقاله) T-DXd را گزینهٔ ترجیحی رده 2A خط دوم یا بعدی پس از رژیم مبتنی بر تراستوزوماب می‌داند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بر اساس مطالعات فاز ۲، تراستوزوماب دروکستکان (trastuzumab deruxtecan) برای بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک معده یا آدنوکارسینوم محل اتصال معده به مری مثبت از نظر گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) که قبلاً درمان مبتنی بر تراستوزوماب دریافت کرده بودند، تأیید شد. راموسیروماب (ramucirumab) به‌همراه پاکلی‌تاکسل (paclitaxel) نیز صرف‌نظر از وضعیت HER2 یک گزینهٔ استاندارد درمان خط دوم است.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی بین‌المللی، تصادفی و فاز ۳ انجام دادیم که تراستوزوماب دروکستکان خط دوم با دوز ۶٫۴ میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن را با راموسیروماب به‌همراه پاکلی‌تاکسل در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک معده یا آدنوکارسینوم محل اتصال معده به مری HER2-مثبت مقایسه کرد که HER2-مثبت بودن آن در نمونه‌برداری توموری که پس از پیشرفت بیماری حین درمان مبتنی بر تراستوزوماب انجام شده بود، تأیید شده بود. پیامد اصلی، بقای کلی بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت، پاسخ عینی تأییدشده (پاسخ کامل یا نسبی با دوام ۴ هفته یا بیشتر)، کنترل بیماری، مدت پاسخ و ایمنی بود.

نتایج

در میان ۴۹۴ بیماری که تصادفی‌سازی شدند، بقای کلی با تراستوزوماب دروکستکان به‌طور معنادار طولانی‌تر از راموسیروماب به‌همراه پاکلی‌تاکسل بود (میانه ۱۴٫۷ در برابر ۱۱٫۴ ماه؛ نسبت خطر مرگ ۰٫۷۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۵ تا ۰٫۹۰؛ P=0.004). نتایج معنادار در مورد بقای بدون پیشرفت (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۷۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۲) و پاسخ عینی تأییدشده (در ۴۴٫۳٪ بیماران گروه تراستوزوماب دروکستکان در برابر ۲۹٫۱٪ بیماران گروه راموسیروماب-پاکلی‌تاکسل) نیز مشاهده شد. بروز عوارض جانبی مرتبط با دارو با هر درجه با تراستوزوماب دروکستکان ۹۳٫۰٪ و با راموسیروماب به‌همراه پاکلی‌تاکسل ۹۱٫۴٪ بود؛ بروز عوارض جانبی مرتبط با دارو درجه ۳ یا بالاتر به ترتیب ۵۰٫۰٪ و ۵۴٫۱٪ بود. بیماری بینابینی ریه یا پنومونیت مرتبط با دارو (داوری‌شده) در ۱۳٫۹٪ بیمارانی که تراستوزوماب دروکستکان دریافت کردند (درجه ۱ یا ۲ در ۳۳ بیمار و درجه ۳ در ۱ بیمار) و در ۱٫۳٪ بیمارانی که راموسیروماب به‌همراه پاکلی‌تاکسل دریافت کردند (درجه ۳ در ۲ بیمار و درجه ۵ در ۱ بیمار) رخ داد.

نتیجه‌گیری

تراستوزوماب دروکستکان در میان بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک معده یا آدنوکارسینوم محل اتصال معده به مری HER2-مثبت، به بقای کلی به‌طور معنادار طولانی‌تری نسبت به راموسیروماب به‌همراه پاکلی‌تاکسل منجر شد. عوارض جانبی در هر دو گروه شایع بود. رویدادهای بیماری بینابینی ریه یا پنومونیت با تراستوزوماب دروکستکان، که خطری شناخته‌شده است، عمدتاً درجه پایین بودند. (با حمایت مالی Daiichi Sankyo و AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه DESTINY-Gastric04: NCT04704934.)

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز بود. لازم بودن نمونه‌برداری مجدد و تأیید HER2 پس از پیشرفت، جمعیت مطالعه را به بیمارانی محدود کرد که HER2-مثبت باقی مانده بودند؛ نتایج را نمی‌توان به بیماران بدون نمونه‌برداری مجدد تعمیم داد. خطر بیماری بینابینی ریه با T-DXd به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.