کارآزمایی بالینیفاز ۲سرطان مثانهسرطان تخمدانسرطان دهانه رحم

کارایی و ایمنی تراستوزوماب دروکستکان در بیماران مبتلا به تومورهای جامد بیان‌کننده HER2: نتایج اولیه کارآزمایی فاز ۲ DESTINY-PanTumor02

J Clin Oncol · ۲۰۲۴۲۶۷ بیمار درمان‌شده در ۷ کوهورت

Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II TrialMeric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. J Clin Oncol. 2024. 42:47-58

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: DESTINY-PanTumor02
فاز: فاز ۲
طراحی: کارآزمایی تک‌بازویی، باز (open-label)، چندکوهورتی (سبدی) و بین‌المللی
حجم نمونه: ۲۶۷ بیمار درمان‌شده در ۷ کوهورت
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT04482309

به زبان ساده

برخی سرطان‌ها، فارغ از اینکه در کدام عضو ایجاد شده باشند، مقدار زیادی پروتئین HER2 روی سطح سلول دارند. تراستوزوماب دروکستکان دارویی است که مانند یک «موشک هدایت‌شونده» به HER2 می‌چسبد و داروی شیمی‌درمانی را مستقیم وارد سلول سرطانی می‌کند. در این مطالعه روی بیماران مبتلا به سرطان‌های رحم، دهانه رحم، تخمدان، مثانه و چند سرطان دیگر که درمان‌های قبلی را گذرانده بودند، حدود یک‌سوم کل بیماران و نزدیک به دو‌سوم بیمارانی که HER2 بسیار بالا (IHC ۳+) داشتند، کوچک شدن تومور را تجربه کردند. مهم‌ترین عارضه جدی، التهاب ریه است؛ بنابراین هر سرفه یا تنگی نفس تازه باید فوراً به پزشک گزارش شود.

نتایج کلیدی

۳۷٫۱٪

پاسخ عینی در کل بیماران

n=99؛ 95% CI 31.3–43.2؛ میانه مدت پاسخ ۱۱٫۳ ماه؛ میانه PFS ۶٫۹ ماه؛ میانه OS ۱۳٫۴ ماه

۶۱٫۳٪

پاسخ عینی در HER2 IHC ۳+ (تأیید مرکزی)

n=75؛ 95% CI 49.4–72.4؛ میانه مدت پاسخ ۲۲٫۱ ماه؛ میانه PFS ۱۱٫۹ ماه؛ میانه OS ۲۱٫۱ ماه

اندومتر ۵۷٫۵٪، دهانه رحم ۵۰٫۰٪، تخمدان ۴۵٫۰٪، مثانه ۳۹٫۰٪

پاسخ عینی بر حسب کوهورت (کل بیماران)

سایر تومورها ۳۰٫۰٪، مجاری صفراوی ۲۲٫۰٪، پانکراس ۴٫۰٪ (متن کامل مقاله)

اندومتر ۸۴٫۶٪، دهانه رحم ۷۵٫۰٪، تخمدان ۶۳٫۶٪، مثانه ۵۶٫۳٪

پاسخ عینی در IHC ۳+ بر حسب کوهورت

تعداد بیماران IHC 3+: اندومتر ۱۳، دهانه رحم ۸، تخمدان ۱۱، مثانه ۱۶ (متن کامل مقاله)

داروهای این مطالعه:تراستوزوماب (هرسپتین)تراستوزوماب دروکستکان (انهرتو)

کارت دوز و برنامه درمان

تراستوزوماب دروکستکان (DESTINY-PanTumor02)

تومور HER2-مثبت (IHC 3+) غیرقابل جراحی یا متاستاتیک پس از درمان سیستمیک و بدون گزینه رضایت‌بخش (اندیکاسیون FDA، تأیید سریع)؛ در کارآزمایی IHC 3+ یا 2+طول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک یا عودکننده: خط دوم و بعد

تومور HER2-مثبت (IHC 3+) غیرقابل جراحی یا متاستاتیک پس از درمان سیستمیک و بدون گزینه رضایت‌بخش (اندیکاسیون FDA، تأیید سریع)؛ در کارآزمایی IHC 3+ یا 2+

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تراستوزوماب دروکستکان	۵٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم (نوبت اول ۹۰ دقیقه، سپس ۳۰ دقیقه در صورت تحمل)	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

جایگزین تراستوزوماب یا تراستوزوماب امتانسین نشود؛ پیش‌دارو برای پیشگیری از تهوع و استفراغ لازم است. بیماری بینابینی ریه: علائم تنفسی جدید فوراً بررسی شود و در ILD درجه ۲ یا بالاتر دارو برای همیشه قطع شود. شمارش خون پیش از هر دوز و LVEF پیش از شروع و به‌طور دوره‌ای ارزیابی شود. در کل مطالعه، ILD مرتبط با دارو در ۱۰٫۵٪ بیماران رخ داد.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک یا عودکننده: خط دوم و بعد

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تراستوزوماب دروکستکان (تک‌بازو)

تراستوزوماب دروکستکان (Trastuzumab deruxtecan، T-DXd) ۵٫۴ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، تزریق وریدی یک بار هر ۳ هفته، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده و متن کامل مقاله (JCO 2024، دسترسی آزاد PMC10730032): T-DXd ۵٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته موضعی یا متاستاتیک بیان‌کننده HER2 (ایمونوهیستوشیمی IHC ۳+ یا ۲+ با آزمایش محلی یا مرکزی) که پس از دست‌کم یک درمان سیستمیک پیشرفت کرده بودند یا گزینه درمانی جایگزین مناسبی نداشتند، با ECOG صفر تا ۱. هفت کوهورت: اندومتر، دهانه رحم، تخمدان، مثانه، مجاری صفراوی، پانکراس و سایر تومورها (سرطان‌های سینه، کولورکتال، معده و ریه غیرسلول‌کوچک وارد نشدند). میانه سن ۶۲ سال (۲۳ تا ۸۵) و میانه دو خط درمان قبلی.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: میزان پاسخ عینی تأییدشده (ORR) با ارزیابی پژوهشگر.

پیامدهای ثانویه: ایمنی، مدت پاسخ (DOR)، بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS).

ایمنی و عوارض

عوارض جانبی مرتبط با دارو درجه ۳ یا بالاتر در ۴۰٫۸٪ بیماران رخ داد (شایع‌ترین: نوتروپنی ۱۰٫۹٪ و کم‌خونی ۱۰٫۹٪). شایع‌ترین عوارض مرتبط با دارو: تهوع ۵۵٫۱٪، کم‌خونی ۲۷٫۷٪، اسهال ۲۵٫۸٪، استفراغ ۲۴٫۷٪ و خستگی ۲۴٫۷٪. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت مرتبط با دارو (تأییدشده توسط کمیته مستقل) در ۱۰٫۵٪ بیماران رخ داد که سه مورد به مرگ انجامید. قطع دارو به دلیل عوارض در ۸٫۶٪ و کاهش دوز در ۲۰٫۲٪ بیماران.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه نتایج این مطالعه (همراه با DESTINY-Lung01 و DESTINY-CRC02)، FDA در ۵ آوریل ۲۰۲۴ تأیید تسریع‌شده (accelerated approval) تراستوزوماب دروکستکان را برای بزرگسالان مبتلا به تومورهای جامد غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک HER2 مثبت (IHC ۳+) که درمان سیستمیک قبلی گرفته‌اند و گزینه درمانی جایگزین مناسبی ندارند صادر کرد؛ نخستین تأیید مستقل از نوع تومور برای یک آنتی‌بادی-دارو کونژوگه. این تأیید مشروط به تأیید سود بالینی در کارآزمایی تأییدی است. کاربرد در تومورهای IHC ۲+ یا ۱+ (خارج از سرطان‌هایی که تأیید جداگانه دارند) همچنان تحقیقاتی و تأییدنشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

تراستوزوماب دروکستکان (trastuzumab deruxtecan؛ T-DXd) یک آنتی‌بادی-دارو کونژوگه با هدف گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ (HER2) است که در سرطان‌های سینه و معده بیان‌کننده HER2 و سرطان ریه غیرسلول‌کوچک دارای جهش HER2 تأیید شده است. درمان‌ها برای سایر تومورهای جامد بیان‌کننده HER2 محدود است.

روش‌ها

این مطالعه فاز ۲ و باز، T-DXd (۵٫۴ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم، یک بار هر ۳ هفته) را در بیماری پیشرفته موضعی یا متاستاتیکِ بیان‌کننده HER2 (ایمونوهیستوشیمی [IHC] ۳+ یا ۲+ با آزمایش محلی یا مرکزی) پس از دست‌کم یک درمان سیستمیک یا در نبود درمان‌های جایگزین ارزیابی کرد. پیامد اصلی، میزان پاسخ عینی (ORR) تأییدشده با ارزیابی پژوهشگر بود. پیامدهای ثانویه شامل ایمنی، مدت پاسخ، بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) بود.

نتایج

در تحلیل اولیه، ۲۶۷ بیمار در هفت کوهورت توموری درمان شدند: اندومتر، دهانه رحم، تخمدان، مثانه، مجاری صفراوی، پانکراس و سایر. میانه پیگیری ۱۲٫۷۵ ماه بود. در کل بیماران، ORR برابر ۳۷٫۱٪ بود (n = ۹۹؛ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۳۱٫۳ تا ۴۳٫۲])، با پاسخ در همه کوهورت‌ها؛ میانه مدت پاسخ ۱۱٫۳ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۹٫۶ تا ۱۷٫۸)، میانه PFS برابر ۶٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۵٫۶ تا ۸٫۰) و میانه OS برابر ۱۳٫۴ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۱٫۹ تا ۱۵٫۵) بود. در بیماران با بیان HER2 IHC ۳+ با آزمایش مرکزی (n = ۷۵)، ORR برابر ۶۱٫۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴۹٫۴ تا ۷۲٫۴)، میانه مدت پاسخ ۲۲٫۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۹٫۶ تا دست‌نیافته)، میانه PFS برابر ۱۱٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۸٫۲ تا ۱۳٫۰) و میانه OS برابر ۲۱٫۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۵٫۳ تا ۲۹٫۶) بود. عوارض جانبی مرتبط با دارو درجه ۳ یا بالاتر در ۴۰٫۸٪ بیماران مشاهده شد؛ ۱۰٫۵٪ دچار بیماری بینابینی ریه (ILD) مرتبط با دارو (تأییدشده توسط کمیته داوری) شدند که با سه مرگ همراه بود.

نتیجه‌گیری

مطالعه ما سود بالینی پایدار، پیامدهای بقای معنادار و ایمنی هم‌خوان با نیم‌رخ شناخته‌شده (از جمله ILD) را در بیماران پیش‌درمان‌شده مبتلا به تومورهای بیان‌کننده HER2 که T-DXd دریافت کردند نشان می‌دهد. بیشترین سود در جمعیت IHC ۳+ مشاهده شد. این داده‌ها از نقش بالقوه T-DXd به‌عنوان درمانی مستقل از نوع تومور (tumor-agnostic) برای بیماران مبتلا به تومورهای جامد بیان‌کننده HER2 حمایت می‌کنند.

محدودیت‌ها

طراحی تک‌بازویی بدون گروه مقایسه؛ هر کوهورت کوچک بود (حدود ۴۰ بیمار) و پیامد اصلی بر اساس ارزیابی پژوهشگر بود. تعداد بیماران با HER2 IHC ۱+ بسیار اندک بود و تنها کوهورت دهانه رحم پذیرش بیماران IHC ۱+ را آغاز کرد. کوهورت پانکراس به دلیل عدم پاسخ بر اساس معیار بیهودگی بسته شد. وضعیت HER2 در بخشی از بیماران با آزمایش محلی تعیین شده بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.