خلاصه نکات کلیدی
- آنتی‌بادی‌های کونژوگه با دارو (ADC) یک داروی شیمیدرمانی قوی را مستقیماً به سلولهای سرطانی می‌رسانند؛ مانند «موشک هدایت‌شونده» که آنتیبادی مسیر را پیدا می‌کند و دارو را در مقصد آزاد می‌کند [۱].
- در سرطان مثانه پیشرفته، ترکیب انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب میانه بقای کلی را در مقایسه با شیمیدرمانی پلاتینی تقریباً دو برابر کرد (۳۱٫۵ در برابر ۱۶٫۱ ماه) [۸].
- تراستوزوماب دروکستکان مفهوم «HER2 پایین» را وارد درمان سرطان سینه کرد و اکنون در خط اول بیماری متاستاتیک و در مراحل اولیه بیماری HER2 مثبت نیز جایگاه یافته است [۲، ۴، ۵، ۱۱].
- این داروها اکنون در خطوط اول درمان متاستاتیک و حتی در مراحل قابل‌درمانِ قطعی برای چند نوع سرطان به کار می‌روند [۹، ۱۱].
- عوارض ویژه‌ای مانند بیماری بینابینی ریه (ILD) نیازمند پایش دقیق است [۲، ۱۱].
ADC چیست و چه مشکلی را حل می‌کند؟
شیمیدرمانی کلاسیک سلولهای در حال تقسیم را بدون تمایز زیاد بین سلول سالم و سرطانی هدف قرار می‌دهد و همین موضوع محدودیت اصلی آن در دوز و عوارض است. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، در مقابل، می‌توانند پروتئین‌های خاصی را روی سطح سلولهای سرطانی با دقت شناسایی کنند. آنتیبادی کونژوگه با دارو (antibody–drug conjugate یا ADC) این دو را با هم ترکیب می‌کند: یک آنتیبادی که از طریق یک «اتصال‌دهنده» (linker) به یک داروی سلول‌کش بسیار قوی (payload) متصل شده است [۱].
هدف این طراحی رساندن غلظت بالای دارو به داخل سلول سرطانی و کاهش تماس بافت‌های سالم با آن است. پس از تأیید داروهای نسل اول، نسل‌های جدیدتر ADC با اتصال‌دهنده‌ها و داروهای بهبودیافته، نتایج چشمگیری در کارآزمایی‌های بزرگ به دست آورده‌اند [۱].
ADC چگونه کار می‌کند؟
مهم‌ترین مطالعات
سرطان مثانه (اوروتلیال): انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب
برای دهه‌ها هیچ درمانی در بهبود بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان اوروتلیال پیشرفته از شیمیدرمانی پلاتینی بهتر نبود. در کارآزمایی فاز ۳ EV-302، ۸۸۶ بیمار درمان‌نشده بهطور تصادفی ترکیب انفورتومب ودوتین (enfortumab vedotin) و پمبرولیزوماب (pembrolizumab) یا شیمیدرمانی جمسیتابین و سیس‌پلاتین/کربوپلاتین دریافت کردند. میانه بقای بدون پیشرفت ۱۲٫۵ در برابر ۶٫۳ ماه و میانه بقای کلی ۳۱٫۵ در برابر ۱۶٫۱ ماه بود [۸]. در کارآزمایی فاز ۳ KEYNOTE-905، همین ترکیب پیش و پس از جراحی در بیماران سرطان مثانه مهاجم به عضله که نامناسب برای سیس‌پلاتین بودند، بقای بدون رویداد دوساله را از ۳۹٫۴٪ به ۷۴٫۷٪ رساند و پاسخ کامل پاتولوژیک در ۵۷٫۱٪ در برابر ۸٫۶٪ بیماران دیده شد [۹].
سرطان سینه: تراستوزوماب دروکستکان
در کارآزمایی DESTINY-Breast04، تراستوزوماب دروکستکان (trastuzumab deruxtecan؛ T-DXd) در بیماران سرطان سینه متاستاتیک با بیان «پایین» HER2 که قبلاً شیمیدرمانی گرفته بودند، میانه بقای کلی را به ۲۳٫۴ ماه در برابر ۱۶٫۸ ماه با شیمیدرمانی انتخابی پزشک رساند [۲]. در DESTINY-Breast06، این دارو پیش از شیمیدرمانی در بیماران گیرنده هورمونی مثبت با HER2 پایین، میانه بقای بدون پیشرفت ۱۳٫۲ در برابر ۸٫۱ ماه به همراه داشت و نتایج در گروه HER2 «فوق‌العاده پایین» (ultralow) نیز هم‌سو بود [۳].
در سرطان سینه HER2 مثبت، کارآزمایی DESTINY-Breast09 نشان داد که T-DXd همراه با پرتوزوماب (pertuzumab) در خط اول درمان متاستاتیک، میانه بقای بدون پیشرفت را به ۴۰٫۷ ماه در برابر ۲۶٫۹ ماه با رژیم استاندارد تاکسان، تراستوزوماب و پرتوزوماب رساند [۴]. در DESTINY-Breast05، در بیماران پرخطر با بیماری باقی‌مانده پس از درمان نئوادجوانت، بقای بدون بیماری مهاجم سه‌ساله با T-DXd ۹۲٫۴٪ در برابر ۸۳٫۷٪ با تراستوزوماب امتانسین (T-DM1) بود [۵].
سرطان سینه سه‌گانه منفی: ADCهای ضد Trop-2
در کارآزمایی ASCENT، ساسیتوزوماب گویتکان (sacituzumab govitecan) در بیماران سرطان سینه سه‌گانه منفی متاستاتیکِ عودکرده، میانه بقای کلی را از ۶٫۷ به ۱۲٫۱ ماه افزایش داد [۶]. در ASCENT-04، ترکیب ساسیتوزوماب گویتکان با پمبرولیزوماب در خط اول درمان بیماران PD-L1 مثبت، میانه بقای بدون پیشرفت ۱۱٫۲ ماه در برابر ۷٫۸ ماه با شیمیدرمانی و پمبرولیزوماب داشت [۷]. همچنین داتوپوتاماب دروکستکان (datopotamab deruxtecan) بر اساس کارآزمایی TROPION-Breast02 برای درمان خط اول بیماران سه‌گانه منفی متاستاتیکی که کاندید ایمنی‌درمانی نیستند تأیید شده است [۱۱].
فراتر از یک نوع سرطان
در کارآزمایی فاز ۲ DESTINY-PanTumor02، T-DXd در ۲۶۷ بیمار با تومورهای جامد مختلف بیانکننده HER2 (از جمله سرطان‌های آندومتر، دهانه رحم، تخمدان، مثانه و مجاری صفراوی) پاسخ عینی ۳۷٫۱٪ ایجاد کرد و بیشترین سود در تومورهای HER2 با شدت ۳+ دیده شد [۱۰].
ADCها اکنون برای بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان سینه و مثانه به گزینه‌های درمانی اصلی تبدیل شده‌اند [۸، ۱۱]. انتخاب ADC مناسب به نتایج آزمایش‌های پاتولوژی تومور (مانند میزان HER2) بستگی دارد؛ بنابراین حتی اگر قبلاً به شما گفته شده «HER2 منفی» هستید، ممکن است تومور شما در دسته «HER2 پایین» قرار گیرد [۲، ۳].
کی باید با پزشک تماس بگیرم؟
محدودیت‌ها و پرسش‌های باز
- عوارض جانبی: ADCها «بی‌عارضه» نیستند؛ تهوع، کاهش گلبول‌های سفید و اسهال شایع‌اند و بیماری بینابینی ریه می‌تواند جدی و حتی کشنده باشد [۲، ۵، ۶].
- مقاومت و توالی درمان: هنوز مشخص نیست پس از پیشرفت بیماری با یک ADC، ADC دیگری با داروی مشابه (مثلاً داروهای مهارکننده توپوایزومراز I) چقدر مؤثر خواهد بود [۱۱].
- داده‌های بلندمدت: برای برخی کاربردهای جدید، به‌ویژه در مراحل اولیه بیماری و درمان‌های پیرامون جراحی، داده‌های بقای کلی هنوز کامل نشده است [۵، ۱۱].
چشم‌انداز
ADCها در مدت کوتاهی از درمان‌های خطوط آخر به گزینه‌های ترجیحی خط اول در زیرگروه‌های اصلی سرطان سینه و نیز به درمان‌های با هدف درمان قطعی در مراحل اولیه رسیده‌اند [۱۱]. موفقیت ترکیب ADC با ایمنی‌درمانی در سرطان مثانه، هم در بیماری پیشرفته [۸] و هم پیرامون جراحی [۹]، الگویی برای سایر سرطان‌هاست. کاربرد مستقل از نوع تومور بر اساس بیان HER2 [۱۰] و کارآزمایی‌های نئوادجوانت و ادجوانت متعدد در حال انجام، احتمالاً الگوریتم‌های درمانی را در سال‌های آینده بیشتر تغییر خواهند داد [۱۱].
جزئیات کارآزمایی‌ها و ایمنی (ویژه پزشکان)
ویژه پزشکان
| مطالعه | فاز | جمعیت بیماران | نتیجه اصلی |
|---|---|---|---|
| EV-302 [۸] | ۳ | ۸۸۶ بیمار سرطان اوروتلیال پیشرفته درمان‌نشده | بقای کلی ۳۱٫۵ در برابر ۱۶٫۱ ماه (نسبت خطر ۰٫۴۷) |
| KEYNOTE-905 [۹] | ۳ | ۳۴۴ بیمار سرطان مثانه مهاجم به عضله، عمدتاً نامناسب برای سیس‌پلاتین | بقای بدون رویداد ۲ ساله ۷۴٫۷٪ در برابر ۳۹٫۴٪ (نسبت خطر ۰٫۴۰) |
| DESTINY-Breast04 [۲] | ۳ | ۵۵۷ بیمار سرطان سینه متاستاتیک HER2 پایین | بقای کلی ۲۳٫۴ در برابر ۱۶٫۸ ماه (نسبت خطر ۰٫۶۴) |
| DESTINY-Breast06 [۳] | ۳ | ۸۶۶ بیمار HR مثبت، HER2 پایین یا فوق‌العاده پایین | بقای بدون پیشرفت ۱۳٫۲ در برابر ۸٫۱ ماه (نسبت خطر ۰٫۶۲) |
| DESTINY-Breast09 [۴] | ۳ | سرطان سینه HER2 مثبت متاستاتیک، خط اول | بقای بدون پیشرفت ۴۰٫۷ در برابر ۲۶٫۹ ماه (نسبت خطر ۰٫۵۶) |
| DESTINY-Breast05 [۵] | ۳ | ۱۶۳۵ بیمار HER2 مثبت با بیماری باقی‌مانده پس از نئوادجوانت | بقای بدون بیماری مهاجم ۳ ساله ۹۲٫۴٪ در برابر ۸۳٫۷٪ (نسبت خطر ۰٫۴۷) |
| ASCENT [۶] | ۳ | ۴۶۸ بیمار سه‌گانه منفی متاستاتیک عودکرده | بقای کلی ۱۲٫۱ در برابر ۶٫۷ ماه (نسبت خطر ۰٫۴۸) |
| ASCENT-04 [۷] | ۳ | ۴۴۳ بیمار سه‌گانه منفی PD-L1 مثبت، خط اول | بقای بدون پیشرفت ۱۱٫۲ در برابر ۷٫۸ ماه (نسبت خطر ۰٫۶۵) |
| DESTINY-PanTumor02 [۱۰] | ۲ | ۲۶۷ بیمار با تومورهای جامد بیانکننده HER2 | پاسخ عینی ۳۷٫۱٪؛ در HER2 ۳+ مرکزی ۶۱٫۳٪ |
- عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در EV-302 در ۵۵٫۹٪ گروه EV + پمبرولیزوماب و ۶۹٫۵٪ گروه شیمیدرمانی رخ داد [۸]. در KEYNOTE-905، عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با دارو در ۴۵٫۵٪ بیماران گروه درمانی گزارش شد [۹].
- ILD تأییدشده مرتبط با T-DXd در DESTINY-Breast06 در ۱۱٫۳٪ [۳]، در DESTINY-Breast09 در ۱۲٫۱٪ [۴] و در DESTINY-Breast05 در ۹٫۶٪ در برابر ۱٫۶٪ با T-DM1 [۵] گزارش شد.
- در DESTINY-Breast09، داده‌های بازوی T-DXd به‌همراه دارونما تا تحلیل نهایی کور باقی مانده است [۴].
- در DESTINY-PanTumor02، در بیماران با HER2 ۳+ به روش مرکزی، میانه بقای کلی ۲۱٫۱ ماه بود [۱۰].
رژیم‌های درمانی و دوز (ویژه پزشکان)
فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۴ رژیم
ویژه پزشکان
دوز و برنامه ADCهای اصلی (برچسب FDA)
انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب (EV-302)
سرطان اوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیکطول هر دوره: هر ۲۱ روز
سرطان اوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| انفورتومب ودوتین | ۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم) | انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه | روز ۱ و ۸ |
| پمبرولیزوماب | ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ هر ۶ هفته) | وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین | روز ۱ |
انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب پیرامون جراحی (KEYNOTE-905)
سرطان مثانه مهاجم به عضله، غیرواجد سیس‌پلاتینطول هر دوره: هر ۲۱ روز
سرطان مثانه مهاجم به عضله، غیرواجد سیس‌پلاتین
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| پیش از سیستکتومی، ۳ دوره | |||
| انفورتومب ودوتین | ۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم) | انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه | روز ۱ و ۸ |
| پیش از سیستکتومی | |||
| پمبرولیزوماب | ۲۰۰ میلی‌گرم، ۳ دوز | وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین | روز ۱ |
| پس از سیستکتومی، ۶ دوره | |||
| انفورتومب ودوتین | ۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم) | انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه | روز ۱ و ۸ |
| پس از سیستکتومی | |||
| پمبرولیزوماب | ۲۰۰ میلی‌گرم، ۱۴ دوز (یا ۴۰۰ میلی‌گرم، ۷ دوز) | وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین | روز ۱ |
در بیماران واجد سیس‌پلاتین: انفورتومب ودوتین ۴ دوره پیش و ۵ دوره پس از جراحی؛ پمبرولیزوماب ۴ دوز پیش و ۱۳ دوز پس از جراحی [۱۲، ۱۵].
شواهد: KEYNOTE-905/EV-303 (۲۰۲۶)
تراستوزوماب دروکستکان
سینه HER2 مثبت، HER2 پایین یا بسیار پایین؛ همراه پرتوزوماب در خط اول HER2 مثبت؛ پس از جراحی در بیماری باقی‌مانده (۱۴ دوره)؛ معده HER2 مثبتطول هر دوره: هر ۲۱ روز
سینه HER2 مثبت، HER2 پایین یا بسیار پایین؛ همراه پرتوزوماب در خط اول HER2 مثبت؛ پس از جراحی در بیماری باقی‌مانده (۱۴ دوره)؛ معده HER2 مثبت
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| سینه و سایر موارد | |||
| تراستوزوماب دروکستکان | ۵٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم | انفوزیون وریدی؛ اولیه ۹۰ دقیقه، سپس ۳۰ دقیقه | روز ۱ |
| معده | |||
| تراستوزوماب دروکستکان | ۶٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم | همان | روز ۱ |
| خط اول HER2 مثبت | |||
| پرتوزوماب | ۸۴۰ سپس ۴۲۰ میلی‌گرم | وریدی، ۳۰ دقیقه پس از ADC | روز ۱ |
ILD بی‌علامت: توقف تا بهبود؛ ILD علامت‌دار (درجه ۲ یا بالاتر): قطع دائم و کورتیکواستروئید [۱۴].
ساسیتوزوماب گویتکان (± پمبرولیزوماب)
سینه سه‌گانه منفی پیشرفته: خط اول تک‌دارویی (غیرکاندید مهارکننده PD-1/PD-L1) یا همراه پمبرولیزوماب (PD-L1 CPS ۱۰ یا بیشتر)، یا پس از ۲ درمان سیستمیک یا بیشتر؛ HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته پس از هورمون‌درمانی و دست‌کم ۲ درمان سیستمیک دیگرطول هر دوره: هر ۲۱ روز
سینه سه‌گانه منفی پیشرفته: خط اول تک‌دارویی (غیرکاندید مهارکننده PD-1/PD-L1) یا همراه پمبرولیزوماب (PD-L1 CPS ۱۰ یا بیشتر)، یا پس از ۲ درمان سیستمیک یا بیشتر؛ HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته پس از هورمون‌درمانی و دست‌کم ۲ درمان سیستمیک دیگر
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ساسیتوزوماب گویتکان | ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم (هرگز بیشتر) | انفوزیون وریدی؛ اولیه ۳ ساعت، سپس ۱ تا ۲ ساعت | روز ۱ و ۸ |
| ترکیبی | |||
| پمبرولیزوماب | طبق برچسب پمبرولیزوماب | وریدی | — |
پیش‌دارو: تب‌بر و آنتی‌هیستامین H1 و H2. G-CSF اولیه در بیماران پرخطر نوتروپنی تب‌دار. سطوح دوز: ۷٫۵ سپس ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم. حامل هموزیگوت UGT1A1*28 خطر نوتروپنی بیشتری دارد؛ از مهارکننده‌ها و القاکننده‌های UGT1A1 پرهیز شود [۱۳].
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلولهای خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
پرسش‌های متداول
آیا ADC همان شیمیدرمانی است؟
«HER2 پایین» یعنی چه؟
به تومورهایی گفته میشود که در رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی امتیاز ۱+ یا ۲+ با آزمایش ISH منفی دارند؛ این بیماران قبلاً از داروهای ضد HER2 سود نمیبردند، اما به تراستوزوماب دروکستکان پاسخ میدهند [۲].
آیا ADCها فقط برای سرطان سینه هستند؟
مهم‌ترین عارضه‌ای که باید مراقب آن باشم چیست؟
این داروها چگونه تجویز میشوند؟
ADCها بهصورت تزریق وریدی در دورههای منظم تجویز میشوند؛ برای مثال انفورتومب ودوتین در روزهای ۱ و ۸ هر دوره سههفتهای تزریق میشود [۸].
شواهد علمی
مطالعات مرتبط
۹ موردتراستوزوماب دروکستکان در سرطان سینه پیشرفته HER2-low با درمان قبلی
تراستوزوماب دروکستکان پس از درمان هورمونی در سرطان سینه متاستاتیک
تراستوزوماب دروکستکان همراه با پرتوزوماب برای سرطان سینه متاستاتیک HER2 مثبت
تراستوزوماب دروکستکان در سرطان سینه زودرس HER2 مثبت با بیماری باقی‌مانده
کارایی و ایمنی تراستوزوماب دروکستکان در بیماران مبتلا به تومورهای جامد بیانکننده HER2: نتایج اولیه کارآزمایی فاز ۲ DESTINY-PanTumor02
انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب پیرامون جراحی در سرطان مثانه
ساسیتوزوماب گویتکان در سرطان سینه سه‌گانه منفی متاستاتیک
ساسیتوزوماب گویتکان همراه با پمبرولیزوماب برای سرطان سینه سه‌گانه منفی پیشرفته
انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب در سرطان یوروتلیال پیشرفته درمان‌نشده
منابع علمی
۱۵ منبعنمایش همه منابع، ۱۱ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱
- ۲
- ۳
- ۴
- ۵
- ۶
- ۷Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer
- ۸
- ۹
- ۱۰
- ۱۱
- ۱۲
- ۱۳
- ۱۴
- ۱۵
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۷ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.