کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

دوروالوماب با یا بدون بواسیزوماب همراه با شیمی‌آمبولیزاسیون شریانی در کارسینوم هپاتوسلولار (EMERALD-1): مطالعه فاز ۳ چندمنطقه‌ای، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما

Lancet · ۲۰۲۵۶۱۶ بیمار (۲۰۴ دوروالوماب + بواسیزوماب، ۲۰۷ دوروالوماب + دارونما، ۲۰۵ دارونما)

Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studySangro B, Kudo M, Erinjeri JP, et al. Lancet. 2025. 405:216-232

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: EMERALD-1
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱:۱)، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، ۱۵۷ مرکز در ۱۸ کشور
حجم نمونه: ۶۱۶ بیمار (۲۰۴ دوروالوماب + بواسیزوماب، ۲۰۷ دوروالوماب + دارونما، ۲۰۵ دارونما)
منبع: Lancet · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT03778957

به زبان ساده

شیمی‌آمبولیزاسیون (TACE) درمانی است که دارو را از طریق کاتتر مستقیماً به رگ تغذیه‌کننده تومور کبد می‌رساند و برای بیماری محدود به کبد که قابل جراحی نیست به کار می‌رود. این مطالعه نشان داد افزودن دو داروی تزریقی (دوروالوماب و بواسیزوماب) به TACE مدت زمانی را که بیماری کنترل می‌ماند به‌طور میانگین از حدود ۸ ماه به ۱۵ ماه افزایش می‌دهد. اما هنوز معلوم نیست این کار عمر بیماران را طولانی‌تر می‌کند یا نه. این ترکیب هنوز درمان استاندارد پذیرفته‌شده نیست و تصمیم درباره آن باید با تیم درمان گرفته شود.

نتایج کلیدی

۱۵٫۰ در برابر ۸٫۲ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت: دوروالوماب + بواسیزوماب در برابر دارونما

HR ۰٫۷۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۱ تا ۰٫۹۸)؛ p=0.032 (دوطرفه)؛ میانه پیگیری PFS ۲۷٫۹ ماه

۱۰٫۰ در برابر ۸٫۲ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت: دوروالوماب + دارونما در برابر دارونما

HR ۰٫۹۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۵ تا ۱٫۱۹)؛ p=0.64 — غیرمعنی‌دار

۴۴٪ / ۴۱٪ / ۳۰٪

میزان پاسخ عینی (بازبینی مستقل، RECIST 1.1)

به ترتیب دوروالوماب + بواسیزوماب، دوروالوماب + دارونما و دارونما؛ متن کامل مقاله

گزارش‌نشده در این مقاله

بقای کلی

داده‌های بقای کلی در انتشار بعدی ارائه خواهد شد

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

TACE + دوروالوماب + بواسیزوماب (EMERALD-1؛ تأییدنشده)

HCC غیرقابل‌جراحی بدون گسترش خارج کبدی، مناسب TACE (۱ تا ۴ جلسه TACE ظرف ۱۶ هفته)؛ چایلد-پیو A تا B7، ECOG ۰ تا ۱در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار بینابینی: TACE همراه درمان سیستمیک (تأییدنشده)

HCC غیرقابل‌جراحی بدون گسترش خارج کبدی، مناسب TACE (۱ تا ۴ جلسه TACE ظرف ۱۶ هفته)؛ چایلد-پیو A تا B7، ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره TACE
TACE	۱ تا ۴ جلسه طبق روش مرکز	داخل‌شریانی	همه جلسات ظرف ۱۶ هفته از نخستین TACE
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۴ هفته؛ دوز اول دست‌کم ۷ روز پس از نخستین TACE
پس از آخرین TACE
دوروالوماب	۱۱۲۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۳ هفته؛ شروع دست‌کم ۱۴ روز پس از آخرین TACE
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	هر ۳ هفته، همراه دوروالوماب

طول هر دوره: ۲۸ روز در دوره TACE؛ سپس ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت (mRECIST)، سمیت غیرقابل‌تحمل یا معیارهای قطع

آندوسکوپی فوقانی ظرف ۶ ماه پیش از ورود برای ارزیابی واریس و خطر خونریزی الزامی بود. بقای بدون پیشرفت با دوروالوماب + بواسیزوماب بهبود یافت، اما دوروالوماب بدون بواسیزوماب سود معنی‌داری نداشت؛ سود بقای کلی هنوز ثابت نشده و رهنمود ESMO آن را فقط «قابل بررسی» می‌داند.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار بینابینی: TACE همراه درمان سیستمیک (تأییدنشده)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱TACE + دوروالوماب + بواسیزوماب

TACE (معمولی یا با ذرات دارویی؛ ۱ تا ۴ جلسه که همگی باید طی ۱۶ هفته از نخستین TACE انجام می‌شد و کل بار تومور آمبولیزه می‌شد؛ تعداد و زمان جلسات به صلاحدید پژوهشگر) به‌همراه دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته (نخستین دوز دست‌کم ۷ روز پس از نخستین TACE)؛ سپس از دست‌کم ۱۴ روز پس از آخرین TACE: دوروالوماب ۱۱۲۰ میلی‌گرم + بواسیزوماب (Bevacizumab) ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی هر ۳ هفته، تا پیشرفت بیماری (بالینی یا رادیولوژیک طبق mRECIST)، سمیت غیرقابل‌قبول یا انصراف.

کاهش دوز دوروالوماب مجاز نبود؛ تعدیل دوز بواسیزوماب طبق دستورالعمل دارو یا مرکز. آندوسکوپی فوقانی در ۶ ماه پیش از تصادفی‌سازی برای ارزیابی واریس و خطر خونریزی الزامی بود.

۲TACE + دوروالوماب + دارونما

همان رژیم: TACE + دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته، سپس دوروالوماب ۱۱۲۰ میلی‌گرم + دارونمای بواسیزوماب (سالین استریل وریدی) هر ۳ هفته.

۳TACE + دارونما (گروه کنترل)

TACE + دارونمای دوروالوماب (سالین استریل یا محلول دکستروز وریدی) هر ۴ هفته، سپس دارونمای دوروالوماب + دارونمای بواسیزوماب هر ۳ هفته.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC12282661؛ بخش Procedures و Figure 1)؛ چکیده مقاله (Lancet 2025)؛ ClinicalTrials.gov NCT03778957

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به HCC (تأیید با تصویربرداری چندفازی یا بافت‌شناسی) غیرقابل رزکسیون، ابلیشن یا پیوند با هدف درمان قطعی ولی مناسب برای TACE، با بار توموری قابل درمان با حداکثر ۴ جلسه TACE طی ۱۶ هفته؛ بدون بیماری خارج کبدی، عملکرد کبدی چایلد-پیو A تا B7، ECOG صفر یا ۱ و دست‌کم یک ضایعه داخل کبدی قابل‌اندازه‌گیری طبق mRECIST. معیارهای خروج: درمان سیستمیک قبلی برای HCC، آمبولیزاسیون قبلی (مگر در قالب درمان قطعی) و ترومبوز عمده ورید پورت (Vp3 یا Vp4). میانه سن ۶۵ سال؛ ۶۱٪ آسیایی.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت (PFS) با بازبینی مرکزی مستقل و نابینا طبق RECIST 1.1، برای دوروالوماب + بواسیزوماب در برابر دارونما.

پیامدهای ثانویه کلیدی: PFS برای دوروالوماب + دارونما در برابر دارونما، بقای کلی و زمان تا بدتر شدن پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار (بقای کلی در انتشار بعدی گزارش می‌شود).

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۴: پرفشاری خون در دریافت‌کنندگان دوروالوماب و بواسیزوماب (۹ از ۱۵۴ نفر؛ ۶٪)، کم‌خونی در گروه دوروالوماب + دارونما (۱۰ از ۲۳۲ نفر؛ ۴٪) و سندرم پس از آمبولیزاسیون در گروه دارونما (۸ از ۲۰۰ نفر؛ ۴٪). مرگ ناشی از عوارض مرتبط با درمان: صفر مورد با دوروالوماب + بواسیزوماب، ۳ مورد (۱٪) با دوروالوماب + دارونما و ۳ مورد (۲٪) با دارونما.

طبق متن کامل مقاله (بر اساس درمان دریافتی): حداکثر عارضه درجه ۳ در ۴۰٪ و درجه ۴ در ۶٪ دریافت‌کنندگان دوروالوماب + بواسیزوماب، در برابر ۲۷٪ و ۱٪ با دوروالوماب + دارونما و ۲۱٪ و ۳٪ با دارونما؛ خونریزی درجه ۳ تا ۴ در ۹٪ دریافت‌کنندگان دوروالوماب + بواسیزوماب (صفر و ۱٪ در دو گروه دیگر)؛ پروتئینوری درجه ۳ در ۴٪. قطع درمان به علت عارضه: ۲۸٪، ۱۳٪ و ۸٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

EMERALD-1 نخستین کارآزمایی فاز ۳ بود که بهبود بقای بدون پیشرفت را با افزودن ایمنی‌درمانی و بواسیزوماب به TACE نشان داد. با این حال، بقای کلی در این مقاله گزارش نشده است و دوروالوماب بدون بواسیزوماب سودی نداشت. تا جایی که ما بررسی کرده‌ایم، این ترکیب برای کاربرد همراه با TACE تأیید FDA ندارد؛ راهنمای AASLD ۲۰۲۳ (پیش از انتشار این نتایج) ترکیب درمان سیستمیک با درمان‌های شریانی در مرحله B را خارج از کارآزمایی بالینی توصیه نمی‌کند. وضعیت تأیید فعلی باید با منابع رسمی بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌آمبولیزاسیون شریانی (TACE) درمان استاندارد بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی مناسب برای آمبولیزاسیون است؛ با این حال، میانه بقای بدون پیشرفت همچنان حدود ۷ ماه است. هدف ما ارزیابی این بود که آیا افزودن دوروالوماب (durvalumab)، با یا بدون بواسیزوماب (bevacizumab)، می‌تواند بقای بدون پیشرفت را بهبود دهد.

روش‌ها

در این مطالعه فاز ۳ چندمنطقه‌ای، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (EMERALD-1)، بزرگسالان ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی مناسب برای آمبولیزاسیون، با وضعیت عملکردی گروه انکولوژی تعاونی شرق (ECOG) صفر یا ۱ در زمان ورود و دست‌کم یک ضایعه داخل کبدی قابل‌اندازه‌گیری طبق معیارهای اصلاح‌شده ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (mRECIST)، در ۱۵۷ مرکز پزشکی شامل مراکز پژوهشی و بیمارستان‌های عمومی و تخصصی در ۱۸ کشور وارد شدند. بیماران واجد شرایط به نسبت ۱:۱:۱، با طبقه‌بندی بر اساس روش TACE، منطقه و تهاجم ورید پورت و با استفاده از سامانه پاسخ صوتی یا وب تعاملی، به‌طور تصادفی به TACE به‌همراه یکی از این رژیم‌ها اختصاص یافتند: دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب (دوروالوماب وریدی ۱۵۰۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته، سپس دوروالوماب ۱۱۲۰ میلی‌گرم به‌همراه بواسیزوماب وریدی ۱۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم هر ۳ هفته)، دوروالوماب به‌همراه دارونما (همان رژیم با دارونما به‌جای بواسیزوماب) یا دارونما به‌تنهایی (همان رژیم با دارونما به‌جای دوروالوماب و به‌جای بواسیزوماب). شرکت‌کنندگان، پژوهشگران و ارزیابان پیامدها تا زمان تحلیل داده‌ها از گروه درمانی بی‌اطلاع بودند. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت با بازبینی مرکزی مستقل نابینا (BICR) و طبق RECIST نسخه ۱٫۱، برای دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب در برابر دارونما به‌تنهایی در جمعیت قصد درمان (ITT؛ یعنی همه شرکت‌کنندگان اختصاص‌یافته به درمان) بود. پیامدهای ثانویه کلیدی شامل بقای بدون پیشرفت با BICR طبق RECIST نسخه ۱٫۱ برای دوروالوماب به‌همراه دارونما در برابر دارونما به‌تنهایی، بقای کلی و زمان تا بدتر شدن پیامدهای منتخب گزارش‌شده توسط بیمار بود. پیگیری شرکت‌کنندگان برای بقای کلی ادامه دارد و بقای کلی و پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار در انتشاری بعدی گزارش خواهد شد. ایمنی در مجموعه تحلیل ایمنی ارزیابی شد که شامل همه شرکت‌کنندگانی بود که هر نوع درمان مطالعه (هر مقدار دوروالوماب، بواسیزوماب یا دارونما) دریافت کرده بودند، بر اساس درمان دریافتی. این مطالعه با شماره NCT03778957 در ClinicalTrials.gov ثبت شده و ورود بیمار به آن پایان یافته است.

یافته‌ها

از ۳۰ نوامبر ۲۰۱۸ تا ۱۹ ژوئیه ۲۰۲۱، ۸۸۷ بیمار غربالگری شدند که از میان آن‌ها ۶۱۶ نفر به‌طور تصادفی به دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب (۲۰۴ نفر)، دوروالوماب به‌همراه دارونما (۲۰۷ نفر) یا دارونما به‌تنهایی (۲۰۵ نفر؛ جمعیت ITT) اختصاص یافتند. میانه سن ۶۵٫۰ سال (دامنه میان‌چارکی ۵۹٫۰ تا ۷۲٫۰) بود؛ ۱۳۵ نفر (۲۲٪) از ۶۱۶ شرکت‌کننده زن و ۴۸۱ نفر (۷۸٪) مرد بودند؛ ۳۷۵ نفر (۶۱٪) آسیایی، ۱۷۶ نفر (۲۹٪) سفیدپوست، ۲۲ نفر (۴٪) سرخ‌پوست آمریکایی یا بومی آلاسکا، ۹ نفر (۱٪) سیاه‌پوست یا آفریقایی‌تبار آمریکایی، یک نفر (کمتر از ۱٪) بومی هاوایی یا سایر جزایر اقیانوس آرام و ۳۳ نفر (۵٪) از سایر نژادها بودند. تا تاریخ قطع داده‌ها (۱۱ سپتامبر ۲۰۲۳)، میانه پیگیری برای بقای بدون پیشرفت ۲۷٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۲۷٫۴ تا ۳۰٫۴) بود و میانه بقای بدون پیشرفت با دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب ۱۵٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۱۱٫۱ تا ۱۸٫۹)، با دوروالوماب ۱۰٫۰ ماه (۹٫۰ تا ۱۲٫۷) و با دارونما ۸٫۲ ماه (۶٫۹ تا ۱۱٫۱) بود. نسبت خطر بقای بدون پیشرفت برای دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب در برابر دارونما ۰٫۷۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۶۱ تا ۰٫۹۸؛ p=0.032 دوطرفه) و برای دوروالوماب به‌همراه دارونما در برابر دارونما ۰٫۹۴ (۰٫۷۵ تا ۱٫۱۹؛ p=0.64 دوطرفه) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی با حداکثر درجه ۳ تا ۴ عبارت بودند از پرفشاری خون در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دوروالوماب و بواسیزوماب (۹ نفر [۶٪] از ۱۵۴ شرکت‌کننده)، کم‌خونی در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دوروالوماب و دارونما (۱۰ نفر [۴٪] از ۲۳۲ شرکت‌کننده) و سندرم پس از آمبولیزاسیون در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما به‌تنهایی (۸ نفر [۴٪] از ۲۰۰ شرکت‌کننده). عوارض جانبی مرتبط با درمان مطالعه که به مرگ انجامید در هیچ‌یک از ۱۵۴ شرکت‌کننده دریافت‌کننده دوروالوماب و بواسیزوماب رخ نداد، در سه نفر (۱٪) از ۲۳۲ دریافت‌کننده دوروالوماب و دارونما (یک مورد برای هر یک از خونریزی شریانی، آسیب کبدی و سندرم اختلال عملکرد چندعضوی) و در سه نفر (۲٪) از ۲۰۰ دریافت‌کننده دارونما به‌تنهایی (یک مورد برای هر یک از خونریزی واریس مری، خونریزی گوارشی فوقانی و درماتومیوزیت) رخ داد.

تفسیر

دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب به‌همراه TACE این ظرفیت را دارد که استاندارد درمانی جدیدی را پایه‌گذاری کند. با پیگیری بیشتر مطالعه EMERALD-1، تحلیل‌های آینده، از جمله داده‌های نهایی بقای کلی و پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار، به توصیف بیشتر سودهای بالینی بالقوه دوروالوماب به‌همراه بواسیزوماب به‌همراه TACE در کارسینوم هپاتوسلولار مناسب برای آمبولیزاسیون کمک خواهد کرد.

منبع مالی

AstraZeneca.

محدودیت‌ها

پیامد اصلی جایگزین (PFS) بود و داده‌های بقای کلی هنوز گزارش نشده است؛ PFS گروه کنترل (۸٫۲ ماه) کوتاه‌تر از برخی سری‌های معاصر TACE است؛ ناهمگونی در روش‌های TACE میان مراکز؛ اکثریت بیماران آسیایی بودند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.