کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پانکراس (لوزالمعده)

مقایسه جمسیتابین و کپسیتابین کمکی با جمسیتابین تنها در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس جراحی‌شده (ESPAC-4): کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، باز و چندمرکزی

Lancet · ۲۰۱۷۷۳۲ بیمار ثبت‌نام‌شده؛ ۷۳۰ بیمار در تحلیل نهایی (۳۶۴ جمسیتابین + کپسیتابین، ۳۶۶ جمسیتابین)

Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trialNeoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Lancet. 2017. 389:1011-1024

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ESPAC-4
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، دوگروهی و چندمرکزی در ۹۲ بیمارستان (انگلستان، اسکاتلند، ولز، آلمان، فرانسه و سوئد)؛ تصادفی‌سازی ۱:۱ با روش مینیمم‌سازی (ثبت: ISRCTN96397434، EudraCT 2007-004299-38)
حجم نمونه: ۷۳۲ بیمار ثبت‌نام‌شده؛ ۷۳۰ بیمار در تحلیل نهایی (۳۶۴ جمسیتابین + کپسیتابین، ۳۶۶ جمسیتابین)
منبع: Lancet · ۲۰۱۷

به زبان ساده

این مطالعه بررسی کرد که آیا افزودن قرص کپسیتابین به آمپول جمسیتابین پس از جراحی سرطان پانکراس، عمر بیماران را طولانی‌تر می‌کند یا نه. پاسخ مثبت بود: بیمارانی که هر دو دارو را گرفتند به‌طور متوسط حدود ۲۸ ماه در برابر ۲۵٫۵ ماه زندگی کردند و خطر مرگ حدود ۱۸٪ کمتر بود. امروزه برای بیمارانی که حال عمومی‌شان برای رژیم قوی‌تر mFOLFIRINOX کافی نیست، این ترکیب یک گزینه مهم و قابل‌تحمل‌تر است.

نتایج کلیدی

۲۸٫۰ در برابر ۲۵٫۵ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۸۲ (۹۵٪ CI ۰٫۶۸–۰٫۹۸)؛ p=0.032؛ گزارش پس از ۴۵۸ مرگ (۹۵٪ از هدف ۴۸۰ مرگ)

۲۲۶ از ۳۵۹ در برابر ۱۹۶ از ۳۶۶

بیماران دچار عارضه درجه ۳ تا ۴

۶۰۸ عارضه درجه ۳–۴ در گروه ترکیبی در برابر ۴۸۱ عارضه در گروه جمسیتابین

داروهای این مطالعه:جمسیتابین (جمزار)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

جمسیتابین + کپسیتابین (ESPAC-4)

آدنوکارسینوم پانکراس برداشته‌شده (R0 یا R1) در بیمارانی که برای mFOLFIRINOX مناسب نیستند؛ در کارآزمایی، شروع تا ۱۲ هفته پس از جراحیطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان پانکراس (لوزالمعده)» · درمان کمکی (پس از جراحی) و پیش از جراحی

آدنوکارسینوم پانکراس برداشته‌شده (R0 یا R1) در بیمارانی که برای mFOLFIRINOX مناسب نیستند؛ در کارآزمایی، شروع تا ۱۲ هفته پس از جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
جمسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۳۰ دقیقه	روزهای ۱، ۸ و ۱۵
کپسیتابین	۸۳۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (۱۶۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز)	خوراکی	روزهای ۱ تا ۲۱

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۶ دوره

دوزها از ESPAC-4 و برچسب FDA کپسیتابین (حداکثر ۶ دوره).

کپسیتابین: در کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۵۰ میلی‌لیتر/دقیقه دوز ۲۵٪ کاهش یابد و زیر ۳۰ دوز تعیین نشده است؛ در کمبود کامل DPD مصرف نشود.

در صفحه «سرطان پانکراس (لوزالمعده)» · درمان کمکی (پس از جراحی) و پیش از جراحی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱جمسیتابین + کپسیتابین

۶ چرخه ۴ هفته‌ای: جمسیتابین (Gemcitabine) ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع یک بار در هفته به مدت ۳ هفته از هر ۴ هفته، همراه با کپسیتابین (Capecitabine) خوراکی ۱۶۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع (در روز) به مدت ۲۱ روز و سپس ۷ روز استراحت.

۲جمسیتابین تنها (گروه کنترل)

۶ چرخه: جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع یک بار در هفته به مدت ۳ هفته از هر ۴ هفته (هر ۴ هفته یک چرخه).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله Lancet ۲۰۱۷ (دوز و برنامه جمسیتابین و کپسیتابین)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال و بالاتر با آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس.
برداشت کامل ماکروسکوپیک تومور (R0 یا R1).
تصادفی‌سازی ظرف ۱۲ هفته پس از جراحی.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (از زمان تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) در جمعیت قصد درمان.

ارزیابی ایمنی: سمیت در همه بیمارانی که درمان کارآزمایی را دریافت کردند. سایر پیامدهای ثانویه در متن کامل مقاله.

ایمنی و عوارض

در گروه جمسیتابین + کپسیتابین، ۶۰۸ عارضه درجه ۳ تا ۴ در ۲۲۶ نفر از ۳۵۹ بیمار و در گروه جمسیتابین تنها، ۴۸۱ عارضه درجه ۳ تا ۴ در ۱۹۶ نفر از ۳۶۶ بیمار گزارش شد. نوع و درصد هر عارضه در متن کامل مقاله گزارش شده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ESPAC-4 ترکیب جمسیتابین-کپسیتابین را به استاندارد درمان کمکی (پیش از انتشار PRODIGE ۲۴) تبدیل کرد. امروزه رهنمود ESMO ۲۰۲۳ این ترکیب را گزینه جایگزین برای بیمارانی می‌داند که کاندیدای mFOLFIRINOX نیستند، و رهنمود NCCN (نسخه ۴٫۲۰۲۶) جمسیتابین/کپسیتابین را در کنار mFOLFIRINOX گزینه ترجیحی دسته ۱ در درمان کمکی بیمارانی که درمان نئوادجوانت نگرفته‌اند فهرست می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی ESPAC-3 نشان داد که جمسیتابین کمکی، به دلیل بقای مشابه و سمیت کمتر نسبت به ۵-فلوئورواوراسیل/فولینیک اسید کمکی، درمان استاندارد در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس جراحی‌شده است. کارآزمایی‌های بالینی دیگر، بقا و پاسخ تومور بهتری را با جمسیتابین و کپسیتابین نسبت به جمسیتابین تنها در سرطان پانکراس پیشرفته یا متاستاتیک نشان داده بودند. هدف ما تعیین کارایی و ایمنی جمسیتابین و کپسیتابین در مقایسه با جمسیتابین تنها در سرطان پانکراس جراحی‌شده بود.

روش‌ها

یک کارآزمایی بالینی فاز ۳، دوگروهی، باز، چندمرکزی و تصادفی در ۹۲ بیمارستان در انگلستان، اسکاتلند، ولز، آلمان، فرانسه و سوئد انجام دادیم. بیماران واجد شرایط ۱۸ سال یا بیشتر سن داشتند و تحت برداشت کامل ماکروسکوپیک آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس (برداشت R0 یا R1) قرار گرفته بودند. بیماران را (۱:۱) ظرف ۱۲ هفته پس از جراحی به‌طور تصادفی به دریافت شش چرخه از یکی از دو درمان اختصاص دادیم: جمسیتابین تنها با دوز ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع یک بار در هفته به مدت سه هفته از هر ۴ هفته (یک چرخه)، یا همراه با کپسیتابین خوراکی ۱۶۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع به مدت ۲۱ روز و سپس ۷ روز استراحت (یک چرخه). تصادفی‌سازی بر اساس روش مینیمم‌سازی بود و کشور به‌عنوان عامل طبقه‌بندی به کار رفت. پیامد اصلی، بقای کلی بود که به‌صورت زمان از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت تعریف و در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. سمیت در همه بیمارانی که درمان کارآزمایی را دریافت کردند تحلیل شد. این کارآزمایی با شماره EudraCT 2007-004299-38 و شماره ISRCTN96397434 ثبت شده است.

نتایج

از ۷۳۲ بیمار ثبت‌نام‌شده، ۷۳۰ نفر در تحلیل نهایی وارد شدند. از این تعداد، ۳۶۶ نفر به‌طور تصادفی به جمسیتابین و ۳۶۴ نفر به جمسیتابین همراه با کپسیتابین اختصاص یافتند. کمیته مستقل پایش داده‌ها و ایمنی درخواست کرد که نتایج پس از وقوع ۴۵۸ مرگ (۹۵٪) از هدف ۴۸۰ مرگ گزارش شود. میانه بقای کلی بیماران در گروه جمسیتابین همراه با کپسیتابین ۲۸٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۳٫۵ تا ۳۱٫۵) در مقایسه با ۲۵٫۵ ماه (۲۲٫۷ تا ۲۷٫۹) در گروه جمسیتابین بود (نسبت خطر ۰٫۸۲ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۸ تا ۰٫۹۸]، p=۰·۰۳۲). ۶۰۸ عارضه جانبی درجه ۳ تا ۴ توسط ۲۲۶ نفر از ۳۵۹ بیمار گروه جمسیتابین همراه با کپسیتابین گزارش شد، در مقایسه با ۴۸۱ عارضه جانبی درجه ۳ تا ۴ در ۱۹۶ نفر از ۳۶۶ بیمار گروه جمسیتابین.

نتیجه‌گیری

ترکیب کمکی جمسیتابین و کپسیتابین باید درمان استاندارد جدید پس از برداشت آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس باشد.

منبع مالی

Cancer Research UK.

محدودیت‌ها

مطالعه باز بود. سود مطلق در میانه بقا (حدود ۲٫۵ ماه) متوسط است. بیماران با وضعیت عملکردی مناسب و بهبودی کافی پس از جراحی وارد شدند. رژیم کنترل جمسیتابین تنها بود و مقایسه مستقیم با mFOLFIRINOX انجام نشد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.