کارآزمایی بالینیفاز ۳لنفوم

ارزیابی اثربخشی و تحمل‌پذیری BrECADD هدایت‌شده با PET در برابر eBEACOPP در لنفوم هوچکین کلاسیک مرحله پیشرفته (HD21): کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، چندمرکزی، موازی و باز

Lancet · ۲۰۲۴۱۵۰۰ بیمار (۷۴۹ BrECADD، ۷۵۱ eBEACOPP)

Assessing the efficacy and tolerability of PET-guided BrECADD versus eBEACOPP in advanced-stage, classical Hodgkin lymphoma (HD21): a randomised, multicentre, parallel, open-label, phase 3 trialBorchmann P, Ferdinandus J, Schneider G, et al. Lancet. 2024. 404:341-352

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: GHSG HD21
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، باز، چندمرکزی در ۲۳۳ مرکز از ۹ کشور (گروه مطالعاتی هوچکین آلمان)
حجم نمونه: ۱۵۰۰ بیمار (۷۴۹ BrECADD، ۷۵۱ eBEACOPP)
منبع: Lancet · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT02661503

به زبان ساده

رژیم eBEACOPP یکی از قوی‌ترین درمان‌های لنفوم هوچکین پیشرفته بود، اما عوارض زیادی مانند ناباروری و عفونت‌های شدید داشت. در رژیم جدید BrECADD چند داروی پرعارضه (مانند بلئومایسین، وین‌کریستین و پروکاربازین) حذف و داروی هدفمند برنتوکسیماب ودوتین اضافه شد. نتیجه: عوارض جدی کمتر و کنترل بیماری حتی بهتر؛ بیش از ۹۴٪ بیماران پس از ۴ سال بدون عود بودند. تعداد دوره‌های درمان نیز بر اساس اسکن PET پس از دو دوره تعیین می‌شود تا بیماران با پاسخ خوب درمان کوتاه‌تری بگیرند.

نتایج کلیدی

۴۲٪ در برابر ۵۹٪

عوارض مرتبط با درمان

خطر نسبی ۰٫۷۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۵ تا ۰٫۸۰)؛ p<0.0001

۹۴٫۳٪ در برابر ۹۰٫۹٪

بقای بدون پیشرفت ۴ ساله

HR ۰٫۶۶ (۰٫۴۵ تا ۰٫۹۷)؛ p=0.035 (برتری)؛ میانه پیگیری ۴۸ ماه

۹۸٫۶٪ در برابر ۹۸٫۲٪

بقای کلی ۴ ساله

داروهای این مطالعه:دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیکلوفسفامید (اندوکسان)

کارت دوز و برنامه درمان

BEACOPP افزایش‌یافته (eBEACOPP)

هوچکین محدود نامطلوب در بیماران ۶۰ سال و کمتر (۲ دوره eBEACOPP و سپس ۲ دوره ABVD)؛ تشدید درمان پس از PET میانی مثبت با ABVDطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم هوچکین

هوچکین محدود نامطلوب در بیماران ۶۰ سال و کمتر (۲ دوره eBEACOPP و سپس ۲ دوره ABVD)؛ تشدید درمان پس از PET میانی مثبت با ABVD

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اتوپوزید	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ تا ۳
دوکسوروبیسین	۳۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
سیکلوفسفامید	۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
بلئومایسین	۱۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۸
وین‌کریستین	۱٫۴ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۸
پروکاربازین	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	خوراکی	روز ۱ تا ۷
پردنیزون	۴۰ میلی‌گرم/مترمربع	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: مرحله محدود نامطلوب: ۲ دوره و سپس ۲ دوره ABVD؛ پرتودرمانی ۳۰ گری فقط در PET مثبت پایان شیمی‌درمانی

دوزها از چکیده کارآزمایی HD21 (بازوی eBEACOPP)؛ جایگاه در مرحله محدود از رهنمود EHA. نسخه تسریع‌شده (BEACOPP-14) با حمایت فاکتور رشد گلبولی به کار می‌رود. eBEACOPP خطر ناباروری دائمی، خستگی طولانی و میلودیسپلازی یا لوسمی حاد را دارد.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم هوچکین

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱BrECADD (هدایت‌شده با PET پس از دو چرخه)

چهار یا شش چرخه ۲۱ روزه (PET منفی پس از ۲ چرخه: ۴ چرخه؛ PET مثبت: ۶ چرخه): برنتوکسیماب ودوتین ۱٫۸ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وریدی (۳۰ دقیقه) روز ۱، به‌علاوه سیکلوفسفامید ۱۲۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع، دوکسوروبیسین ۴۰ میلی‌گرم بر متر مربع، اتوپوزید (یا اتوپوزید فسفات) ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع، داکاربازین ۲۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع و دگزامتازون ۴۰ میلی‌گرم در هر چرخه. همه بیماران پیشگیری اولیه با G-CSF گرفتند. روزهای تجویز اجزای شیمی‌درمانی در متن کامل مقاله آمده است.

۲eBEACOPP (هدایت‌شده با PET پس از دو چرخه)

چهار یا شش چرخه ۲۱ روزه: دوزهای تشدیدیافته اتوپوزید ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روزهای ۱ تا ۳، دوکسوروبیسین ۳۵ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۱ و سیکلوفسفامید ۱۲۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۱؛ و دوزهای استاندارد بلئومایسین ۱۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۸، وین‌کریستین ۱٫۴ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۸، پروکاربازین ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی روزهای ۱ تا ۷ و پردنیزون ۴۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی روزهای ۱ تا ۱۴.

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوزهای eBEACOPP از چکیده مقاله (Lancet 2024)؛ دوزهای BrECADD در HD21 از خلاصه ویژگی‌های محصول ADCETRIS در EMA (بخش ۵٫۱، Study HD21)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۶۰ سال و کمتر مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک تازه تشخیص‌داده‌شده مرحله پیشرفته (Ann Arbor مرحله ۳ یا ۴، یا مرحله ۲ با علائم B و توده بزرگ مدیاستن و/یا درگیری خارج‌گرهی). میانه سن ۳۱ سال.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی هم‌زمان سلسله‌مراتبی: (۱) تحمل‌پذیری بهتر بر اساس عوارض مرتبط با درمان (TRMB) و (۲) عدم‌کهتری اثربخشی بر اساس بقای بدون پیشرفت با حاشیه مطلق ۶ واحد درصد؛ در صورت اثبات عدم‌کهتری، آزمون برتری.

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با درمان (TRMB؛ عمدتاً عوارض خونی و عفونی شدید) با BrECADD به‌طور معناداری کمتر بود: ۳۱۲ از ۷۳۸ بیمار (۴۲٪) در برابر ۴۳۰ از ۷۳۲ بیمار (۵۹٪) با eBEACOPP.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

BrECADD هدایت‌شده با PET در اروپا به یکی از استانداردهای خط اول لنفوم هوچکین کلاسیک پیشرفته در بزرگسالان ۶۰ سال و کمتر تبدیل شده است. در آمریکا نیولوماب-AVD (مطالعه S1826) رویکرد غالب است؛ این دو رژیم تاکنون مستقیماً با هم مقایسه نشده‌اند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی سیستمیک تشدیدیافته بالاترین میزان درمان قطعی اولیه را برای لنفوم هوچکین کلاسیک مرحله پیشرفته دارد، اما این امر به بهای عوارض سمی شدید و بالقوه مادام‌العمر و پایدار است. با رژیم جدید برنتوکسیماب ودوتین، اتوپوزید، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، داکاربازین و دگزامتازون (BrECADD)، هدف ما بهبود نسبت خطر به سود درمان لنفوم هوچکین کلاسیک مرحله پیشرفته با هدایت PET پس از دو چرخه بود.

روش‌ها

این کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، چندمرکزی، موازی و باز در ۲۳۳ مرکز کارآزمایی در نه کشور انجام شد. بیماران واجد شرایط، بزرگسالان (۶۰ سال یا کمتر) مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک تازه تشخیص‌داده‌شده مرحله پیشرفته بودند (یعنی Ann Arbor مرحله ۳/۴، مرحله ۲ با علائم B و یکی یا هر دو عامل خطر توده بزرگ مدیاستن و ضایعات خارج‌گرهی). بیماران به‌طور تصادفی (۱:۱) به چهار یا شش چرخه (با فواصل ۲۱ روزه) از دوزهای تشدیدیافته اتوپوزید (۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روزهای ۱ تا ۳)، دوکسوروبیسین (۳۵ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۱) و سیکلوفسفامید (۱۲۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۱) و دوزهای استاندارد بلئومایسین (۱۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۸)، وین‌کریستین (۱٫۴ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۸)، پروکاربازین (۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی روزهای ۱ تا ۷) و پردنیزون (۴۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی روزهای ۱ تا ۱۴؛ eBEACOPP) یا BrECADD، با هدایت PET پس از دو چرخه، اختصاص یافتند. بیماران و پژوهشگران از گروه درمانی آگاه بودند. اهداف اصلی هم‌زمان سلسله‌مراتبی عبارت بودند از نشان دادن (۱) تحمل‌پذیری بهتر، تعریف‌شده با عوارض مرتبط با درمان، و (۲) اثربخشی غیرکهتر، تعریف‌شده با بقای بدون پیشرفت با حاشیه مطلق عدم‌کهتری ۶ واحد درصد، برای BrECADD در مقایسه با eBEACOPP. در صورت اثبات عدم‌کهتری، آزمون اضافی برتری بقای بدون پیشرفت انجام می‌شد. تحلیل‌ها بر اساس قصد درمان انجام شد؛ ارزیابی عوارض مرتبط با درمان مستلزم ثبت دست‌کم یک چرخه شیمی‌درمانی بود. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov ثبت شده است (NCT02661503).

نتایج

بین ۲۲ ژوئیه ۲۰۱۶ و ۲۷ اوت ۲۰۲۰، ۱۵۰۰ بیمار ثبت‌نام شدند که ۷۴۹ نفر به‌طور تصادفی به BrECADD و ۷۵۱ نفر به eBEACOPP اختصاص یافتند. ۱۴۸۲ بیمار در تحلیل قصد درمان وارد شدند. میانه سن بیماران ۳۱ سال (دامنه میان‌چارکی ۲۴ تا ۴۲) بود. ۸۳۸ نفر (۵۶٪) از ۱۴۸۲ بیمار مرد و ۶۴۴ نفر (۴۴٪) زن بودند. بیشتر بیماران سفیدپوست بودند (۱۳۵۲ [۹۱٪] از ۱۴۸۲). عوارض مرتبط با درمان با BrECADD (۳۱۲ [۴۲٪] از ۷۳۸ بیمار) به‌طور معناداری کمتر از eBEACOPP (۴۳۰ [۵۹٪] از ۷۳۲ بیمار) بود (خطر نسبی ۰٫۷۲ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۵ تا ۰٫۸۰]؛ p<0.0001). در میانه پیگیری ۴۸ ماه، BrECADD بقای بدون پیشرفت را با نسبت خطر ۰٫۶۶ (۰٫۴۵ تا ۰٫۹۷؛ p=0.035) بهبود داد؛ برآورد بقای بدون پیشرفت ۴ ساله برای BrECADD ۹۴٫۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹۲٫۶ تا ۹۶٫۱) و برای eBEACOPP ۹۰٫۹٪ (۸۸٫۷ تا ۹۳٫۱) بود. میزان بقای کلی ۴ ساله به ترتیب ۹۸٫۶٪ (۹۷٫۷ تا ۹۹٫۵) و ۹۸٫۲٪ (۹۷٫۲ تا ۹۹٫۳) بود.

نتیجه‌گیری

BrECADD هدایت‌شده با PET پس از دو چرخه، در درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک مرحله پیشرفته، بهتر از eBEACOPP تحمل می‌شود و مؤثرتر است. حمایت مالی: Takeda Oncology.

محدودیت‌ها

مطالعه باز بود و فقط بیماران ۶۰ سال و کمتر وارد شدند؛ بیشتر بیماران سفیدپوست و اروپایی بودند. گروه مقایسه eBEACOPP است که در بسیاری از کشورها (از جمله آمریکا) استاندارد رایج نیست. داده‌های بلندمدت درباره ناباروری و سرطان‌های ثانویه هنوز در حال تکمیل است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.