کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان سینه

درمان مبتنی بر ایناویسیب (Inavolisib) در سرطان سینه پیشرفته دارای جهش PIK3CA

N Engl J Med · ۲۰۲۴۳۲۵ بیمار (۱۶۱ بیمار در گروه اینولیسیب و ۱۶۴ بیمار در گروه دارونما)

Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA -Mutated Advanced Breast CancerTurner NC, Im SA, Saura C, Juric D, Loibl S, Kalinsky K, et al. N Engl J Med. 2024. 391:1584-1596

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: INAVO120
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده دوسوکور فاز ۳ با کنترل دارونما
حجم نمونه: ۳۲۵ بیمار (۱۶۱ بیمار در گروه اینولیسیب و ۱۶۴ بیمار در گروه دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT04191499

به زبان ساده

در این مطالعه، به زنان و مردان مبتلا به سرطان سینهٔ پیشرفته که تومورشان جهش ژنی PIK3CA داشت و به هورمون حساس بود، داروی جدید اینولیسیب همراه با داروهای پالبوسیکلیب و فولوسترانت داده شد. این ترکیب زمان تا پیشرفت بیماری را به‌طور چشمگیری طولانی‌تر کرد (میانه ۱۵ ماه در برابر ۷٫۳ ماه با درمان بدون اینولیسیب). عوارضی مانند قند خون بالا، زخم و التهاب دهان و اسهال با این دارو بیشتر دیده شد، اما تعداد کمی از بیماران درمان را به‌خاطر عوارض قطع کردند. تصمیم دربارهٔ استفاده از این درمان را باید با پزشک معالج بگیرید.

نتایج کلیدی

۱۵٫۰ ماه در برابر ۷٫۳ ماه (گروه اینولیسیب در برابر گروه دارونما)

میانهٔ بقای بدون پیشرفت بیماری

فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۱۱٫۳ تا ۲۰٫۵ در برابر ۵٫۶ تا ۹٫۳

۰٫۴۳

نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ

فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۲ تا ۰٫۵۹؛ P<0.001

۵۸٫۴٪ در برابر ۲۵٫۰٪

پاسخ عینی

گروه اینولیسیب در برابر گروه دارونما

۲۱٫۳ ماه در برابر ۲۱٫۵ ماه

میانهٔ پیگیری

گروه اینولیسیب در برابر گروه دارونما

داروهای این مطالعه:پالبوسیکلیب (ایبرنس)

کارت دوز و برنامه درمان

ایناولیسیب + پالبوسیکلیب + فولوسترانت (INAVO120)

HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته با جهش PIK3CA (در نمونه پلاسما)، مقاوم به هورمون‌درمانی: عود حین هورمون‌درمانی ادجوانت یا ظرف ۱۲ ماه پس از اتمام آنزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان سینه» · بیماری پیشرفته گیرنده هورمونی مثبت / HER2 منفی

HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته با جهش PIK3CA (در نمونه پلاسما)، مقاوم به هورمون‌درمانی: عود حین هورمون‌درمانی ادجوانت یا ظرف ۱۲ ماه پس از اتمام آن

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ایناولیسیب	۹ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
پالبوسیکلیب	۱۲۵ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۲۱، هر ۲۸ روز
فولوسترانت	۵۰۰ میلی‌گرم	عضلانی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹، سپس ماهانه

برنامه دوره‌ها: پالبوسیکلیب ۲۱ روز مصرف و ۷ روز استراحت؛ ایناولیسیب روزانه و پیوسته؛ فولوسترانت روز ۱، ۱۵ و ۲۹، سپس ماهانه
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

قند خون: قند ناشتا و HbA1c پیش از شروع اندازه‌گیری و بهینه شود و در طول درمان پایش گردد؛ قند ناشتا بیش از ۱۶۰ تا ۲۵۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر: قطع تا ۱۶۰ یا کمتر. کاهش دوز: ۶ و سپس ۳ میلی‌گرم؛ در نارسایی متوسط و شدید کلیه دوز شروع کمتر.

در صفحه «سرطان سینه» · بیماری پیشرفته گیرنده هورمونی مثبت / HER2 منفی

ایناولیسیب + پالبوسیکلیب + فولوسترانت (INAVO120)

HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته با جهش PIK3CA، مقاوم به هورمون‌درمانی (عود حین یا پس از پایان هورمون‌درمانی کمکی)زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «پالبوسیکلیب (ایبرنس)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته با جهش PIK3CA، مقاوم به هورمون‌درمانی (عود حین یا پس از پایان هورمون‌درمانی کمکی)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ایناولیسیب	۹ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز، پیوسته
پالبوسیکلیب	۱۲۵ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا، قرص کامل بلعیده شود	یک بار در روز، روز ۱ تا ۲۱، هر ۲۸ روز
فولوسترانت	۵۰۰ میلی‌گرم	تزریق عضلانی	دوره ۱: روز ۱ و ۱۵؛ سپس روز ۱ هر ۲۸ روز

برنامه دوره‌ها: پالبوسیکلیب ۲۱ روز مصرف و ۷ روز استراحت؛ ایناولیسیب روزانه و پیوسته؛ فولوسترانت روز ۱ و ۱۵ دوره اول، سپس هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

برنامه مطابق شرح کارآزمایی در برچسب پالبوسیکلیب. پیش از شروع ایناولیسیب، قند ناشتا و HbA1c بررسی و قند خون بهینه شود؛ دوز فراموش‌شده ایناولیسیب تا ۹ ساعت جبران می‌شود و پس از آن حذف.

در صفحه «پالبوسیکلیب (ایبرنس)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه اینولیسیب

ایناولیسیب (Inavolisib) ۹ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز + پالبوسیکلیب ۱۲۵ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، روزهای ۱ تا ۲۱ هر دوره ۲۸ روزه + فولوسترانت ۵۰۰ میلی‌گرم عضلانی روزهای ۱ و ۱۵ دوره ۱ و سپس روز ۱ هر دوره ۲۸ روزه؛ تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۲گروه دارونما

دارونما یک بار در روز + پالبوسیکلیب ۱۲۵ میلی‌گرم (روزهای ۱ تا ۲۱ هر ۲۸ روز) + فولوسترانت ۵۰۰ میلی‌گرم (روزهای ۱ و ۱۵ دوره ۱، سپس روز ۱ هر ۲۸ روز).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله و برچسب FDA داروی ایبرنس (DailyMed، بخش ۱۴، INAVO120)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان سینه موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک با گیرنده هورمونی مثبت، HER2 منفی و دارای جهش PIK3CA که در طول درمان هورمونی کمکی یا ظرف ۱۲ ماه پس از اتمام آن دچار عود شده بودند. درمان مورد بررسی به‌عنوان درمان خط اول به کار رفت.

نقاط پایانی

نقطهٔ پایانی اصلی: بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر اساس ارزیابی پژوهشگر. در چکیده، پاسخ عینی و عوارض جانبی نیز گزارش شده است.

ایمنی و عوارض

نوتروپنی درجه ۳ یا ۴: ۸۰٫۲٪ در برابر ۷۸٫۴٪؛ هیپرگلیسمی درجه ۳ یا ۴: ۵٫۶٪ در برابر ۰٪؛ استوماتیت یا التهاب مخاط درجه ۳ یا ۴: ۵٫۶٪ در برابر ۰٪؛ اسهال درجه ۳ یا ۴: ۳٫۷٪ در برابر ۰٪ (گروه اینولیسیب در برابر گروه دارونما). راش درجه ۳ یا ۴ مشاهده نشد. قطع هر یک از داروهای مطالعه به‌دلیل عوارض جانبی در ۶٫۸٪ بیماران گروه اینولیسیب و ۰٫۶٪ گروه دارونما رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس چکیده، افزودن اینولیسیب به پالبوسیکلیب-فولوسترانت در درمان خط اول سرطان سینهٔ پیشرفتهٔ HR مثبت، HER2 منفی و دارای جهش PIK3CA با عود حین یا ظرف ۱۲ ماه پس از درمان هورمونی کمکی، بقای بدون پیشرفت را به‌طور معناداری بهبود داد. استفاده از آن مستلزم بررسی وضعیت جهش PIK3CA و پایش عوارضی مانند هیپرگلیسمی، استوماتیت و اسهال است. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

اینولیسیب مهارکنندهٔ بسیار قوی و انتخابی ایزوفرم آلفای زیرواحد کاتالیتیک p110 مجموعهٔ فسفاتیدیل‌اینوزیتول ۳-کیناز (رمزگذاری‌شده توسط PIK3CA) است که همچنین تجزیهٔ p110α جهش‌یافته را تسهیل می‌کند. اینولیسیب به‌همراه پالبوسیکلیب-فولوسترانت در مدل‌های پیش‌بالینی فعالیت هم‌افزا و در کارآزمایی‌های فاز اولیه فعالیت ضدتوموری امیدبخشی نشان داده است.

روش‌ها

در یک کارآزمایی تصادفی‌شده دوسوکور فاز ۳، اینولیسیب خط اول (با دوز خوراکی ۹ میلی‌گرم یک‌بار در روز) به‌همراه پالبوسیکلیب-فولوسترانت (گروه اینولیسیب) را با دارونما به‌همراه پالبوسیکلیب-فولوسترانت (گروه دارونما) در بیماران مبتلا به سرطان سینه موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش PIK3CA، با گیرنده هورمونی مثبت و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ (HER2) منفی که در طول درمان هورمونی کمکی یا ظرف ۱۲ ماه پس از اتمام آن دچار عود شده بودند، مقایسه کردیم. نقطهٔ پایانی اصلی، بقای بدون پیشرفت بیماری بر اساس ارزیابی پژوهشگر بود.

نتایج

در مجموع ۱۶۱ بیمار به گروه اینولیسیب و ۱۶۴ بیمار به گروه دارونما اختصاص یافتند؛ میانهٔ پیگیری به‌ترتیب ۲۱٫۳ و ۲۱٫۵ ماه بود. میانهٔ بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه اینولیسیب ۱۵٫۰ ماه (فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۱۱٫۳ تا ۲۰٫۵) و در گروه دارونما ۷٫۳ ماه (فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۵٫۶ تا ۹٫۳) بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۴۳؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۲ تا ۰٫۵۹؛ P<0.001). پاسخ عینی در ۵۸٫۴٪ بیماران گروه اینولیسیب و ۲۵٫۰٪ بیماران گروه دارونما رخ داد. بروز نوتروپنی درجه ۳ یا ۴ در گروه اینولیسیب ۸۰٫۲٪ و در گروه دارونما ۷۸٫۴٪ بود؛ هیپرگلیسمی درجه ۳ یا ۴ به‌ترتیب ۵٫۶٪ و ۰٪؛ استوماتیت یا التهاب مخاط درجه ۳ یا ۴ ۵٫۶٪ و ۰٪؛ و اسهال درجه ۳ یا ۴ ۳٫۷٪ و ۰٪. راش درجه ۳ یا ۴ مشاهده نشد. قطع هر یک از داروهای مطالعه به‌دلیل عوارض جانبی در ۶٫۸٪ بیماران گروه اینولیسیب و ۰٫۶٪ بیماران گروه دارونما رخ داد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان سینه موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش PIK3CA، با گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی، اینولیسیب به‌همراه پالبوسیکلیب-فولوسترانت نسبت به دارونما به‌همراه پالبوسیکلیب-فولوسترانت به بقای بدون پیشرفت بیماری به‌طور معناداری طولانی‌تری منجر شد، هرچند بروز اثرات سمی بیشتر بود. درصد بیمارانی که هر یک از داروهای مطالعه را به‌دلیل عوارض جانبی قطع کردند پایین بود. (حمایت مالی: F. Hoffmann-La Roche؛ شمارهٔ ClinicalTrials.gov برای INAVO120: NCT04191499.)

محدودیت‌ها

چکیده دادهٔ بقای کلی را گزارش نکرده است. نقطهٔ پایانی اصلی بر اساس ارزیابی پژوهشگر بود. درمان ترکیبی با اثرات سمی بیشتری همراه بود (به‌ویژه هیپرگلیسمی، استوماتیت و اسهال). جمعیت مطالعه به بیماران با عود حین یا ظرف ۱۲ ماه پس از درمان هورمونی کمکی محدود بود. مطالعه با حمایت مالی شرکت سازنده انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.