کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان دهانه رحم

شیمی‌درمانی القایی و سپس شیمی‌پرتودرمانی استاندارد در برابر شیمی‌پرتودرمانی استاندارد به‌تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی (GCIG INTERLACE): کارآزمایی فاز ۳ بین‌المللی، چندمرکزی و تصادفی

Lancet · ۲۰۲۴۵۰۰ بیمار

Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trialMcCormack M, Eminowicz G, Gallardo D, Diez P, Farrelly L, Kent C, et al. Lancet. 2024. 404:1525-1535

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: INTERLACE (GCIG)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، چندمرکزی در ۳۲ مرکز (برزیل، هند، ایتالیا، مکزیک، بریتانیا)
حجم نمونه: ۵۰۰ بیمار
منبع: Lancet · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT01566240

به زبان ساده

در این مطالعه، به نیمی از بیماران پیش از شروع شیمی‌پرتودرمانی معمول، شش هفته شیمی‌درمانی سبک هفتگی (کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل) داده شد. پس از پنج سال، ۸۰٪ این بیماران زنده بودند، در حالی که این رقم در گروه درمان معمول ۷۲٪ بود. عوارض کمی بیشتر بود، ولی شروع پرتودرمانی به تأخیر نیفتاد (میانه فاصله یک هفته).

نتایج کلیدی

۷۲٪ در برابر ۶۴٪

بقای بدون پیشرفت ۵ ساله

HR ۰٫۶۵ (۹۵٪ CI ۰٫۴۶–۰٫۹۱)؛ p=0.013

۸۰٪ در برابر ۷۲٪

بقای کلی ۵ ساله

HR ۰٫۶۰ (۹۵٪ CI ۰٫۴۰–۰٫۹۱)؛ p=0.015

۶۷ ماه

میانه پیگیری

۵۹٪ در برابر ۴۸٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

۱۴۷ از ۲۵۰ در برابر ۱۲۰ از ۲۵۰

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)سیس‌پلاتین (پلاتینول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

شیمی‌پرتودرمانی با سیس‌پلاتین هفتگی (استاندارد)

سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی (IB3 تا IVA)، و مراحل IB2 و IIA1 در صورت مناسب نبودن جراحیطول هر دوره: هفتگیدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری پیشرفته موضعی: شیمی‌پرتودرمانی و افزوده‌های آن

سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی (IB3 تا IVA)، و مراحل IB2 و IIA1 در صورت مناسب نبودن جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سیس‌پلاتین	۴۰ میلی‌گرم/مترمربع (در INTERLACE حداکثر ۷۰ میلی‌گرم در هر نوبت)	وریدی	هفته‌ای یک‌بار همزمان با پرتودرمانی خارجی، ۵ تا ۶ نوبت
پرتودرمانی خارجی لگن	۴۵ تا ۵۰٫۴ گری در ۲۰ تا ۲۸ جلسه	پرتودرمانی خارجی	همزمان با سیس‌پلاتین
براکی‌تراپی	رسیدن به دوز کل معادل ۲ گری (EQD2) ۷۸ تا ۸۶ گری؛ در KEYNOTE-A18 حداقل ۸۰ گری (حجم‌محور) یا ۷۵ گری (نقطه‌محور)	داخل حفره‌ای	پس از پرتودرمانی خارجی

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: ۵ تا ۶ هفته سیس‌پلاتین؛ کل دوره پرتودرمانی حداکثر ۵۰ روز (تا ۵۶ روز در تأخیرهای پیش‌بینی‌نشده؛ پروتکل KEYNOTE-A18)

در کارآزمایی پایه GOG، کراتینین سرم حداکثر ۲ میلی‌گرم/دسی‌لیتر، گلبول سفید دست‌کم ۳۰۰۰ و پلاکت دست‌کم ۱۰۰٬۰۰۰ در میلی‌متر مکعب شرط ورود بود و سیس‌پلاتین ۴۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی به مدت ۶ هفته بقا را در مقایسه با هیدروکسی‌اوره بهبود داد. منبع دوز و پرتودرمانی: پروتکل‌های INTERLACE و KEYNOTE-A18.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری پیشرفته موضعی: شیمی‌پرتودرمانی و افزوده‌های آن

شیمی‌درمانی القایی هفتگی و سپس شیمی‌پرتودرمانی (INTERLACE)

FIGO 2008 مرحله IB1 با غدد مثبت، IB2، IIA، IIB، IIIB یا IVA (۷۰٪ بیماران مرحله IIB)؛ NCCN برای مرحله IIB تا IVAطول هر دوره: هفتگیدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری پیشرفته موضعی: شیمی‌پرتودرمانی و افزوده‌های آن

FIGO 2008 مرحله IB1 با غدد مثبت، IB2، IIA، IIB، IIIB یا IVA (۷۰٪ بیماران مرحله IIB)؛ NCCN برای مرحله IIB تا IVA

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القایی: ۶ هفته
کربوپلاتین	AUC ۲ (حداکثر ۲۷۰ میلی‌گرم)	وریدی	روزهای ۱، ۸، ۱۵، ۲۲، ۲۹ و ۳۶
پاکلی‌تاکسل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۱۶۲ میلی‌گرم)	وریدی	روزهای ۱، ۸، ۱۵، ۲۲، ۲۹ و ۳۶
سپس شیمی‌پرتودرمانی
سیس‌پلاتین	۴۰ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۷۰ میلی‌گرم)	وریدی	هفتگی حداکثر ۵ نوبت، از هفته اول پرتودرمانی
پرتودرمانی خارجی + براکی‌تراپی	۴۵ تا ۵۰٫۴ گری در ۲۰ تا ۲۸ جلسه + براکی‌تراپی تا EQD2 کل ۷۸ تا ۸۶ گری	پرتودرمانی	همزمان با سیس‌پلاتین

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: ۶ هفته القایی، سپس شیمی‌پرتودرمانی (میانه فاصله در کارآزمایی ۷ روز)

سیس‌پلاتین پس از بهبود شمارش خون از دوره القایی آغاز می‌شود. ۹۲٪ بیماران دست‌کم ۵ نوبت القایی را کامل کردند. منبع دوز و سقف‌ها: پروتکل NCT01566240.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری پیشرفته موضعی: شیمی‌پرتودرمانی و افزوده‌های آن

INTERLACE: القای کوتاه کربوپلاتین + پاکلی‌تاکسل

سرطان دهانه رحم موضعی پیشرفته، پیش از شیمی‌پرتودرمانی با سیس‌پلاتین (کاربرد خارج از اندیکاسیون برچسب)طول هر دوره: هفتگیدر صفحه «کربوپلاتین (پاراپلاتین)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی

سرطان دهانه رحم موضعی پیشرفته، پیش از شیمی‌پرتودرمانی با سیس‌پلاتین (کاربرد خارج از اندیکاسیون برچسب)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا
کربوپلاتین	AUC ۲	وریدی	هفتگی
پاکلی‌تاکسل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی
سپس
سیس‌پلاتین + پرتودرمانی	۴۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی، ۵ هفته	وریدی

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: ۶ هفته القا، سپس شیمی‌پرتودرمانی استاندارد

دوزها از کارآزمایی INTERLACE.

در صفحه «کربوپلاتین (پاراپلاتین)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌درمانی القایی + شیمی‌پرتودرمانی (۲۵۰ بیمار)

شیمی‌درمانی القایی هفتگی (۶ هفته): کربوپلاتین (Carboplatin) AUC ۲ (حداکثر ۲۷۰ میلی‌گرم) و پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) ۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع (حداکثر ۱۶۲ میلی‌گرم)، هر دو وریدی در روزهای ۱، ۸، ۱۵، ۲۲، ۲۹ و ۳۶.

سپس (با میانه فاصله ۷ روز) همان شیمی‌پرتودرمانی استاندارد؛ سیس‌پلاتین در هفته اول پرتودرمانی یا به محض بهبود شمارش خون پس از القایی آغاز می‌شد.

۲شیمی‌پرتودرمانی استاندارد به‌تنهایی (۲۵۰ بیمار)

سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۴۰ میلی‌گرم بر مترمربع (حداکثر ۷۰ میلی‌گرم) وریدی هفته‌ای یک‌بار، حداکثر ۵ هفته، همراه پرتودرمانی خارجی ۴۵٫۰ تا ۵۰٫۴ گری در ۲۰ تا ۲۸ جلسه، به‌علاوه براکی‌تراپی داخل حفره‌ای برای رسیدن به حداقل دوز کل معادل ۲ گری (EQD2) ۷۸ تا ۸۶ گری.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده و بخش روش‌های مقاله (Lancet ۲۰۲۴) و ClinicalTrials.gov NCT01566240 (روزهای تجویز و سقف دوزها)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی (FIGO ۲۰۰۸ مرحله IB1 با درگیری غدد لنفاوی، یا مراحل IB2، IIA، IIB، IIIB یا IVA). ۷۰٪ بیماران مرحله IIB و ۱۱٪ مرحله IIIB داشتند؛ غدد لگنی در ۴۳٪ مثبت بود.

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه: بقای بدون پیشرفت و بقای کلی در جمعیت قصد درمان.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۱۴۷ نفر (۵۹٪) از ۲۵۰ بیمار گروه القایی و ۱۲۰ نفر (۴۸٪) از ۲۵۰ بیمار گروه شیمی‌پرتودرمانی تنها گزارش شد. شیمی‌درمانی القایی مانع اجرای کامل شیمی‌پرتودرمانی نشد: ۸۵٪ در برابر ۹۰٪ بیماران چهار دوره یا بیشتر سیس‌پلاتین دریافت کردند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

یک راهبرد ارزان و در دسترس با داروهای قدیمی که بقای کلی را بهبود داد. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۶) شیمی‌درمانی القایی و سپس شیمی‌پرتودرمانی را به‌صورت پانویس برای مرحله IIB–IVA گنجانده است. نکته مهم: INTERLACE پیش از عصر ایمنی‌درمانی طراحی شد و با رژیم KEYNOTE-A18 مقایسه نشده است؛ ترکیب یا انتخاب میان این دو راهبرد هنوز موضوع پژوهش است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی با شیمی‌پرتودرمانی (استاندارد درمان) درمان می‌شود، اما بسیاری از بیماران همچنان دچار عود شده و بر اثر بیماری متاستاتیک فوت می‌کنند. ما شیمی‌پرتودرمانی با یا بدون شیمی‌درمانی القایی را بررسی کردیم تا مشخص شود آیا شیمی‌درمانی القایی هم بقای بدون پیشرفت و هم بقای کلی را بهبود می‌دهد.

روش‌ها

کارآزمایی INTERLACE یک کارآزمایی فاز ۳ چندمرکزی و تصادفی بود که در ۳۲ مرکز درمانی در برزیل، هند، ایتالیا، مکزیک و بریتانیا انجام شد. بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی (FIGO ۲۰۰۸ مرحله IB1 با درگیری غدد لنفاوی، یا مراحل IB2، IIA، IIB، IIIB یا IVA) به‌روش کمینه‌سازی و با سامانه الکترونیک مرکزی به نسبت 1:1 به شیمی‌پرتودرمانی استاندارد مبتنی بر سیس‌پلاتین (سیس‌پلاتین وریدی ۴۰ میلی‌گرم بر مترمربع هفته‌ای یک‌بار به مدت ۵ هفته همراه پرتودرمانی خارجی ۴۵٫۰ تا ۵۰٫۴ گری در ۲۰ تا ۲۸ جلسه به‌علاوه براکی‌تراپی برای دستیابی به حداقل دوز کل معادل ۲ گری ۷۸ تا ۸۶ گری) به‌تنهایی، یا شیمی‌درمانی القایی (کربوپلاتین وریدی با AUC ۲ و پاکلی‌تاکسل ۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع هفته‌ای یک‌بار به مدت ۶ هفته) و سپس شیمی‌پرتودرمانی استاندارد مبتنی بر سیس‌پلاتین تقسیم شدند. عوامل طبقه‌بندی شامل مرکز، مرحله، وضعیت غدد لنفاوی، پرتودرمانی سه‌بعدی کانفورمال یا IMRT، سن، اندازه تومور و بافت‌شناسی (سنگ‌فرشی در برابر غیرسنگ‌فرشی) بود. پیامدهای اولیه، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی در جمعیت قصد درمان بود. این کارآزمایی با شناسه NCT01566240 در ClinicalTrials.gov و ۲۰۱۱-۰۰۱۳۰۰-۳۵ در EUDRACT ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۸ نوامبر ۲۰۱۲ و ۱۷ نوامبر ۲۰۲۲، تعداد ۵۰۰ بیمار واجد شرایط وارد مطالعه و به‌طور تصادفی به گروه شیمی‌پرتودرمانی تنها (۲۵۰ نفر) یا گروه شیمی‌درمانی القایی همراه شیمی‌پرتودرمانی تقسیم شدند. از ۵۰۰ بیمار، ۳۵۴ نفر (۷۰٪) مرحله IIB و ۵۶ نفر (۱۱٪) مرحله IIIB داشتند. غدد لنفاوی لگنی در ۲۱۵ نفر (۴۳٪) مثبت بود. ۲۳۰ نفر (۹۲٪) از بیمارانی که شیمی‌درمانی القایی دریافت کردند دست‌کم پنج دوره را کامل کردند. میانه فاصله میان شیمی‌درمانی القایی و شیمی‌پرتودرمانی ۷ روز بود. چهار دوره یا بیشتر سیس‌پلاتین به ۲۱۲ نفر (۸۵٪) در گروه القایی و ۲۲۴ نفر (۹۰٪) در گروه شیمی‌پرتودرمانی تنها داده شد. ۴۶۲ بیمار (۹۲٪) پرتودرمانی خارجی و براکی‌تراپی را با میانه مدت کل درمان ۴۵ روز دریافت کردند. پس از میانه پیگیری ۶۷ ماه، بقای بدون پیشرفت ۵ ساله در گروه القایی همراه شیمی‌پرتودرمانی ۷۲٪ و در گروه شیمی‌پرتودرمانی تنها ۶۴٪ بود (نسبت خطر [HR] ۰٫۶۵؛ ۹۵٪ CI ۰٫۴۶–۰٫۹۱؛ p=0.013). بقای کلی ۵ ساله در گروه القایی ۸۰٪ و در گروه شیمی‌پرتودرمانی تنها ۷۲٪ بود (HR ۰٫۶۰؛ ۹۵٪ CI ۰٫۴۰–۰٫۹۱؛ p=0.015). عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۱۴۷ نفر (۵۹٪) از ۲۵۰ بیمار گروه القایی در برابر ۱۲۰ نفر (۴۸٪) از ۲۵۰ بیمار گروه شیمی‌پرتودرمانی تنها گزارش شد.

تفسیر

شیمی‌درمانی القایی کوتاه‌مدت و سپس شیمی‌پرتودرمانی، بقای بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی را به‌طور معنی‌داری بهبود می‌دهد.

بودجه

Cancer Research UK و مرکز تحقیقات زیست‌پزشکی University College London–University College London Hospitals.

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ دوره طولانی جذب بیماران (۲۰۱۲ تا ۲۰۲۲) که با تغییر روش‌های پرتودرمانی همراه بود؛ بیشتر بیماران مرحله IIB داشتند و بیماران با غدد پاراآئورت مثبت کمتر نمایندگی داشتند؛ مقایسه با شیمی‌پرتودرمانی همراه ایمنی‌درمانی انجام نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.