کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های سر و گردن

پمبرولیزوماب نئوادجوانت و ادجوانت در سرطان سر و گردن موضعی پیشرفته

N Engl J Med · ۲۰۲۵۷۱۴ بیمار

Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck CancerUppaluri R, Haddad RI, Tao Y, Le Tourneau C, Lee NY, Westra W, et al. N Engl J Med. 2025. 393:37-50

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-689
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز، نسبت ۱ به ۱
حجم نمونه: ۷۱۴ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT03765918

به زبان ساده

در بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن قابل جراحی، دریافت داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب پیش از جراحی و ادامه آن پس از جراحی همراه با پرتودرمانی، احتمال عود یا پیشرفت بیماری را در ۳ سال کاهش داد، بدون آنکه جراحی را به تأخیر بیندازد.

نتایج کلیدی

۵۹٫۸٪ در برابر ۴۵٫۹٪

بقای بدون رخداد ۳۶ ماهه – CPS ۱۰ یا بیشتر

HR ۰٫۶۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۸۸)؛ P دوطرفه=۰٫۰۰۴

۵۸٫۲٪ در برابر ۴۴٫۹٪

بقای بدون رخداد ۳۶ ماهه – CPS ۱ یا بیشتر

HR ۰٫۷۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۸۹)؛ P دوطرفه=۰٫۰۰۳

۵۷٫۶٪ در برابر ۴۶٫۴٪

بقای بدون رخداد ۳۶ ماهه – کل بیماران

HR ۰٫۷۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۸ تا ۰٫۹۲)؛ P دوطرفه=۰٫۰۰۸

حدود ۸۸٪ در هر دو گروه

تکمیل جراحی

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب پیش و پس از جراحی (KEYNOTE-689)

سرطان سر و گردن پیشرفته موضعی قابل جراحی (مرحله III تا IVA) با PD-L1 CPS ≥۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی قابل جراحی (به‌جز نازوفارنکس): درمان پیش و پس از جراحی

سرطان سر و گردن پیشرفته موضعی قابل جراحی (مرحله III تا IVA) با PD-L1 CPS ≥۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت: ۲ دوره (۶ هفته)
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی	روز ۱
ادجوانت: ۳ دوره هم‌زمان با پرتودرمانی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۳ هفته، پیش از سیس‌پلاتین در همان روز
ادجوانت: ۳ دوره (فقط در ویژگی‌های پرخطر)
سیس‌پلاتین	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هر ۳ هفته، هم‌زمان با پرتودرمانی
نگهدارنده: تا ۱۲ دوره
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۳ هفته

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: جمعاً ۱۷ دوره پمبرولیزوماب (۲ پیش و ۱۵ پس از جراحی)؛ طبق برچسب تا عود، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۱ سال

درمان ادجوانت ظرف ۶ هفته پس از جراحی شروع شد؛ سیس‌پلاتین در هر دو گروه فقط در صورت حاشیه مثبت (کمتر از ۱ میلی‌متر) یا گسترش خارج‌گرهی داده شد.

در صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی قابل جراحی (به‌جز نازوفارنکس): درمان پیش و پس از جراحی

HNSCC قابل جراحی موضعی پیشرفته با CPS ۱ یا بیشتر (KEYNOTE-689)

مرحله III تا IVA قابل جراحیطول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

مرحله III تا IVA قابل جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیش از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	۲ دوره هر ۳ هفته (۶ هفته)
پس از جراحی، همراه پرتودرمانی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	۳ دوره هر ۳ هفته
در پاتولوژی پرخطر
سیس‌پلاتین همزمان با پرتودرمانی	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، پس از پمبرولیزوماب	هر ۳ هفته، ۳ دوره
نگهدارنده
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	هر ۳ هفته تا ۱۲ دوره

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: در مجموع تا یک سال یا تا عود یا سمیت غیرقابل‌قبول

پاتولوژی پرخطر: حاشیه مثبت کمتر از ۱ میلی‌متر یا گسترش خارج گره‌ای.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + درمان استاندارد (۳۶۳ بیمار)

نئوادجوانت: پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز، ۲ دوره (تا ۶ هفته) پیش از جراحی.

ادجوانت (شروع ظرف ۶ هفته پس از جراحی): پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته، ۳ دوره هم‌زمان با پرتودرمانی (با یا بدون سیس‌پلاتین)، سپس پمبرولیزوماب تک‌دارویی ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته تا ۱۲ دوره (جمعاً ۱۵ دوره ادجوانت، حدود ۴۵ هفته). در روزهای مشترک، پمبرولیزوماب پیش از سیس‌پلاتین تزریق می‌شود.

پرتودرمانی (IMRT، ۲ گری در هر جلسه): ۶۰ گری در ۳۰ جلسه برای خطر پایین؛ ۶۶ گری در ۳۳ جلسه برای خطر بالا؛ ۷۰ گری در ۳۵ جلسه برای بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی.

سیس‌پلاتین هم‌زمان: ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز، ۳ دوره؛ فقط در صورت ویژگی‌های پاتولوژیک پرخطر (حاشیه مثبت کمتر از ۱ میلی‌متر یا گسترش خارج‌گره‌ای).

ادامه درمان تا تکمیل دوره‌ها، پیشرفت مانع جراحی، عود موضعی یا متاستاتیک، یا سمیت غیرقابل‌تحمل.

۲درمان استاندارد (۳۵۱ بیمار)

بدون درمان پیش از جراحی. ظرف ۶ هفته پس از جراحی: پرتودرمانی IMRT (۶۰ گری در ۳۰ جلسه برای خطر پایین، ۶۶ گری در ۳۳ جلسه برای خطر بالا، ۷۰ گری در ۳۵ جلسه برای بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی) با یا بدون سیس‌پلاتین هم‌زمان ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز، ۳ دوره (سیس‌پلاتین در صورت حاشیه مثبت کمتر از ۱ میلی‌متر یا گسترش خارج‌گره‌ای).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03765918 (بازوها، دوز پرتودرمانی و سیس‌پلاتین)، برچسب FDA کیترودا (DailyMed، بخش ۱۴٫۴) و چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران با کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن موضعی پیشرفته، قابل جراحی و غیرمتاستاتیک (مرحله III تا IVA، ویرایش ۸ AJCC) در حفره دهان، اوروفارنکس، حنجره یا هیپوفارنکس: اوروفارنکس HPV مثبت (p16) فقط مرحله III با T4 و N0 تا N2؛ اوروفارنکس HPV منفی و سایر محل‌ها مرحله III یا IVA. ECOG صفر یا ۱؛ بدون پرتودرمانی یا درمان سیستمیک قبلی و بدون درمان قبلی ضد PD-1/PD-L1. معیارهای خروج: T4b و/یا N3، تومور نازوفارنکس، سینوس‌ها یا پرایمری ناشناخته، بیماری خودایمنی فعال نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیر یا نیاز به سرکوب ایمنی. تصادفی‌سازی بر اساس محل تومور، مرحله (III در برابر IVA) و PD-L1 (TPS ≥۵۰٪ در برابر کمتر) طبقه‌بندی شد.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رخداد، به ترتیب در جمعیت CPS ۱۰ یا بیشتر، CPS ۱ یا بیشتر و کل شرکت‌کنندگان.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۴۴٫۶٪ گروه پمبرولیزوماب و ۴۲٫۹٪ گروه کنترل رخ داد، شامل مرگ در ۱٫۱٪ و ۰٫۳٪. عوارض با احتمال منشأ ایمنی درجه ۳ یا بالاتر در ۱۰٫۰٪ گروه پمبرولیزوماب رخ داد.

طبق برچسب FDA: در مرحله نئوادجوانت، قطع دائم پمبرولیزوماب به دلیل عارضه ۲٫۸٪ و عوارض کشنده ۱٫۱٪ بود؛ ۱۱٪ گروه پمبرولیزوماب (۴٪ به دلیل پیشرفت بیماری) و ۱۲٪ گروه کنترل جراحی نشدند؛ تأخیر جراحی به دلیل عارضه در ۱٫۲٪ بیماران جراحی‌شده گروه پمبرولیزوماب رخ داد. در مرحله ادجوانت، عوارض جدی در ۳۸٪ دریافت‌کنندگان پمبرولیزوماب گزارش شد (شایع‌ترین: پنومونی، تب، استوماتیت، آسیب حاد کلیه و پنومونیت).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در ۱۲ ژوئن ۲۰۲۵ پمبرولیزوماب پیرامون جراحی را برای HNSCC موضعی پیشرفته قابل جراحی با PD-L1 CPS ۱ یا بیشتر تأیید کرد؛ نخستین تأیید پیرامون جراحی در این بیماری. داده‌های بقای کلی هنوز نابالغ است و سود بالینی آن مورد بحث برخی صاحب‌نظران است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

سود افزودن پمبرولیزوماب پیرامون جراحی به درمان استاندارد با جراحی و درمان کمکی در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSCC) موضعی پیشرفته روشن نیست.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ و باز، شرکت‌کنندگان مبتلا به HNSCC موضعی پیشرفته را به نسبت ۱ به ۱ به‌طور تصادفی به دریافت ۲ دوره پمبرولیزوماب نئوادجوانت و ۱۵ دوره پمبرولیزوماب ادجوانت (هر دو با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته) به‌علاوه درمان استاندارد (گروه پمبرولیزوماب) یا درمان استاندارد به‌تنهایی (گروه کنترل) اختصاص دادیم. درمان استاندارد شامل جراحی و پرتودرمانی کمکی با یا بدون سیس‌پلاتین هم‌زمان بود. پیامد اصلی بقای بدون رخداد بود که به‌ترتیب در شرکت‌کنندگانی که تومورشان لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱ (PD-L1) را با نمره مثبت ترکیبی (CPS) ۱۰ یا بیشتر بیان می‌کرد (جمعیت CPS-10)، شرکت‌کنندگانی که تومورشان PD-L1 را با CPS ۱ یا بیشتر بیان می‌کرد (جمعیت CPS-1) و همه شرکت‌کنندگان ارزیابی شد. CPS بالاتر نشان‌دهنده نسبت بیشتری از سلول‌های بیان‌کننده PD-L1 است.

نتایج

در مجموع ۳۶۳ شرکت‌کننده (۲۳۴ نفر با CPS ۱۰ یا بیشتر و ۳۴۷ نفر با CPS ۱ یا بیشتر) به گروه پمبرولیزوماب و ۳۵۱ نفر (۲۳۱ نفر با CPS ۱۰ یا بیشتر و ۳۳۵ نفر با CPS ۱ یا بیشتر) به گروه کنترل اختصاص یافتند. جراحی در حدود ۸۸٪ شرکت‌کنندگان هر گروه تکمیل شد. در نخستین تحلیل میانی، میانه پیگیری ۳۸٫۳ ماه بود. بقای بدون رخداد در ۳۶ ماه در جمعیت CPS-10، ۵۹٫۸٪ در گروه پمبرولیزوماب و ۴۵٫۹٪ در گروه کنترل بود (نسبت خطر پیشرفت، عود یا مرگ: ۰٫۶۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۸۸؛ P دوطرفه = ۰٫۰۰۴)؛ در جمعیت CPS-1 به ترتیب ۵۸٫۲٪ و ۴۴٫۹٪ (نسبت خطر: ۰٫۷۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۸۹؛ P دوطرفه = ۰٫۰۰۳) و در کل جمعیت به ترتیب ۵۷٫۶٪ و ۴۶٫۴٪ (نسبت خطر: ۰٫۷۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۸ تا ۰٫۹۲؛ P دوطرفه = ۰٫۰۰۸) بود. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۴۴٫۶٪ شرکت‌کنندگان گروه پمبرولیزوماب و ۴۲٫۹٪ گروه کنترل رخ داد که شامل مرگ به ترتیب در ۱٫۱٪ و ۰٫۳٪ بود. عوارض جانبی با احتمال منشأ ایمنی درجه ۳ یا بالاتر در ۱۰٫۰٪ شرکت‌کنندگان گروه پمبرولیزوماب رخ داد.

نتیجه‌گیری

افزودن پمبرولیزوماب نئوادجوانت و ادجوانت به درمان استاندارد، بقای بدون رخداد را در شرکت‌کنندگان مبتلا به HNSCC موضعی پیشرفته به‌طور معنادار بهبود داد. پمبرولیزوماب نئوادجوانت بر احتمال تکمیل جراحی اثری نداشت. یافته ایمنی جدیدی شناسایی نشد. (با حمایت مالی Merck Sharp and Dohme، از زیرمجموعه‌های Merck [Rahway، NJ]؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی KEYNOTE-689: NCT03765918.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ تحلیل میانی؛ بقای کلی نابالغ؛ سود کمتر در کل جمعیت نسبت به گروه‌های PD-L1 بالا.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.