کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب پیرامون جراحی در سرطان مثانه

N Engl J Med · ۲۰۲۶۳۴۴ بیمار (۱۷۰ انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب + جراحی، ۱۷۴ جراحی به‌تنهایی)

Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder CancerVulsteke C, Adra N, Danchaivijitr P, et al. N Engl J Med. 2026. 394:1257-1269

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-905/EV-303
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، چندمرکزی بین‌المللی؛ مقایسه درمان پیرامون جراحی با جراحی به‌تنهایی
حجم نمونه: ۳۴۴ بیمار (۱۷۰ انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب + جراحی، ۱۷۴ جراحی به‌تنهایی)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۶
شناسه کارآزمایی: NCT03924895

به زبان ساده

بیمارانی که سرطان مثانه آن‌ها به عضله دیواره مثانه رسیده، معمولاً پیش از جراحی برداشتن مثانه شیمی‌درمانی با سیس‌پلاتین می‌گیرند؛ اما بسیاری به دلیل ضعف کلیه، مشکل شنوایی، نارسایی قلبی یا وضعیت عمومی نمی‌توانند این دارو را دریافت کنند و تاکنون فقط جراحی برایشان انجام می‌شد. در این مطالعه، تجویز انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب قبل و بعد از جراحی، در بیش از نیمی از بیماران باعث شد هیچ توموری در نمونه جراحی باقی نماند، شانس زنده ماندن بدون بازگشت بیماری را تقریباً دو برابر کرد و طول عمر را هم بهبود داد. در مقابل، عوارض دارویی بیشتر است و نیاز به پیگیری دقیق دارد.

نتایج کلیدی

۷۴٫۷٪ در برابر ۳۹٫۴٪

بقای بدون رویداد ۲ ساله

HR رویداد یا مرگ 0.40 (95% CI 0.28–0.57)؛ P<0.001 (دوطرفه)؛ میانه پیگیری ۲۵٫۶ ماه

۷۹٫۷٪ در برابر ۶۳٫۱٪

بقای کلی ۲ ساله

HR مرگ 0.50 (95% CI 0.33–0.74)؛ P<0.001 (دوطرفه)

۵۷٫۱٪ در برابر ۸٫۶٪

پاسخ کامل پاتولوژیک

تفاوت ۴۸٫۳ واحد درصد (95% CI 39.5–56.5)؛ P<0.001

۷۱٫۳٪ در برابر ۴۵٫۹٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با دارو در گروه درمان: ۴۵٫۵٪

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب پیرامون جراحی (EV-304 و KEYNOTE-905)

MIBC (cT2 تا T4a N0 یا T1 تا T4a N1، M0) کاندید سیستکتومی و برداشتن غدد لنفاوی لگنی؛ طبق برچسب FDA هم در بیماران واجد و هم ناتوان از سیس‌پلاتینزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

MIBC (cT2 تا T4a N0 یا T1 تا T4a N1، M0) کاندید سیستکتومی و برداشتن غدد لنفاوی لگنی؛ طبق برچسب FDA هم در بیماران واجد و هم ناتوان از سیس‌پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
واجد شرایط سیس‌پلاتین (EV-304)
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روزهای ۱ و ۸؛ ۴ دوره پیش و ۵ دوره پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روز ۱؛ ۴ دوز پیش (یا ۲ دوز ۴۰۰) و ۱۳ دوز پس از جراحی (یا ۷ دوز ۴۰۰)
ناتوان از سیس‌پلاتین یا نپذیرنده آن (KEYNOTE-905)
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روزهای ۱ و ۸؛ ۳ دوره پیش و ۶ دوره پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی، ۳۰ دقیقه	روز ۱؛ ۳ دوز پیش و ۱۴ دوز پس از جراحی (پس از جراحی: یا ۷ دوز ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)

برنامه دوره‌ها: هر ۲۱ روز
مدت درمان: کل درمان حدود ۱ سال

طبق برچسب FDA و کارآزمایی‌های KEYNOTE-905 و EV-304.

در صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب پیرامون جراحی (KEYNOTE-905)

سرطان مثانه مهاجم به عضله، غیرواجد سیس‌پلاتینطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «آنتی‌بادی‌های کونژوگه با دارو (ADC)» · دوز و برنامه ADCهای اصلی (برچسب FDA)

سرطان مثانه مهاجم به عضله، غیرواجد سیس‌پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیش از سیستکتومی، ۳ دوره
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱ و ۸
پیش از سیستکتومی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم، ۳ دوز	وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین	روز ۱
پس از سیستکتومی، ۶ دوره
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱ و ۸
پس از سیستکتومی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم، ۱۴ دوز (یا ۴۰۰ میلی‌گرم، ۷ دوز)	وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: طبق تعداد دوره‌ها، یا تا پیشرفت مانع جراحی، عود یا سمیت غیرقابل‌قبول

در بیماران واجد سیس‌پلاتین: انفورتومب ودوتین ۴ دوره پیش و ۵ دوره پس از جراحی؛ پمبرولیزوماب ۴ دوز پیش و ۱۳ دوز پس از جراحی.

در صفحه «آنتی‌بادی‌های کونژوگه با دارو (ADC)» · دوز و برنامه ADCهای اصلی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب + جراحی

نئوادجوانت: ۳ دوره ۲۱ روزه انفورتومب ودوتین ۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم) وریدی روزهای ۱ و ۸ + پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱؛ سپس سیستکتومی رادیکال و برداشتن غدد لنفاوی لگنی؛ ادجوانت: ۶ دوره انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب و سپس ۸ دوره پمبرولیزوماب به‌تنهایی (در مجموع ۹ دوره انفورتومب ودوتین و ۱۷ دوره پمبرولیزوماب). معادل برچسب FDA برای پمبرولیزوماب در بیماران ناتوان از سیس‌پلاتین: نئوادجوانت ۲۰۰ میلی‌گرم ×۳؛ ادجوانت ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته ×۱۴ یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته ×۷.

۲جراحی به‌تنهایی (گروه کنترل)

سیستکتومی رادیکال همراه با برداشتن غدد لنفاوی لگنی طبق رهنمودهای استاندارد، بدون درمان دارویی پیرامون جراحی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03924895 و برچسب FDA داروهای PADCEV و KEYTRUDA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله (cT2–T4aN0M0 یا T1–T4aN1M0) با غلبه بافت‌شناسی یوروتلیال، کاندیدای سیستکتومی رادیکال همراه با برداشتن غدد لنفاوی لگنی، که برای شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین واجد شرایط نبودند (مثلاً کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۵۹ میلی‌لیتر در دقیقه، ECOG ۲، کاهش شنوایی درجه ۲ یا بالاتر یا نارسایی قلبی کلاس III) یا آن را نپذیرفتند. جمعیت مطالعه عمدتاً واجد شرایط نبودن برای سیس‌پلاتین بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رویداد (EFS).

پیامدهای ثانویه کلیدی: بقای کلی و پاسخ کامل پاتولوژیک (نبود تومور زنده پس از برداشتن جراحی). سایر پیامدهای ثانویه شامل ایمنی بود.

ایمنی و عوارض

همه شرکت‌کنندگان گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب دست‌کم یک عارضه جانبی داشتند (درجه ۳ یا بالاتر: ۷۱٫۳٪؛ درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با دارو: ۴۵٫۵٪)، در برابر ۶۴٫۸٪ در گروه جراحی به‌تنهایی (درجه ۳ یا بالاتر: ۴۵٫۹٪). جراحی در ۸۷٫۶٪ گروه درمان و ۸۹٫۷٪ گروه کنترل انجام شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

KEYNOTE-905/EV-303 نخستین کارآزمایی فاز ۳ است که بهبود بقای کلی را با درمان پیرامون جراحی در بیماران ناتوان از دریافت سیس‌پلاتین نشان داد. FDA در ۲۱ نوامبر ۲۰۲۵ پمبرولیزوماب (یا فرم زیرجلدی آن) همراه با انفورتومب ودوتین را به‌عنوان درمان نئوادجوانت و سپس ادجوانت پس از سیستکتومی برای بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله که برای سیس‌پلاتین واجد شرایط نیستند تأیید کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله که برای شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین واجد شرایط نیستند، مستقیماً تحت سیستکتومی رادیکال همراه با برداشتن غدد لنفاوی لگنی قرار می‌گیرند. درمان پیرامون جراحی ممکن است پیامدها را در این جمعیت بهبود دهد.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ و باز، شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله که برای شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین واجد شرایط نبودند یا آن را نپذیرفتند، به‌طور تصادفی به دریافت انفورتومب ودوتین (enfortumab vedotin؛ یک آنتی‌بادی-دارو کونژوگه با هدف nectin-4) پیرامون جراحی (نئوادجوانت و ادجوانت) همراه با پمبرولیزوماب (pembrolizumab) و جراحی (در مجموع ۹ چرخه انفورتومب ودوتین [۱٫۲۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روزهای ۱ و ۸] همراه با در مجموع ۱۷ چرخه پمبرولیزوماب [۲۰۰ میلی‌گرم در روز ۱ هر ۳ هفته]، با جراحی پس از ۳ چرخه) یا جراحی به‌تنهایی (کنترل) اختصاص یافتند. پیامد اصلی، بقای بدون رویداد بود. پیامدهای ثانویه کلیدی، بقای کلی و پاسخ کامل پاتولوژیک (نبود تومور زنده پس از برداشتن جراحی) بودند. سایر پیامدهای ثانویه شامل ایمنی بود.

نتایج

در مجموع ۳۴۴ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند (۱۷۰ نفر در گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب و ۱۷۴ نفر در گروه کنترل). در زمان قطع داده‌ها، میانه پیگیری ۲۵٫۶ ماه (دامنه ۱۱٫۸ تا ۵۳٫۷) بود. جراحی در ۸۷٫۶٪ شرکت‌کنندگان گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب و ۸۹٫۷٪ گروه کنترل انجام شد. در ۲ سال، بقای بدون رویداد برآوردشده در گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب ۷۴٫۷٪ و در گروه کنترل ۳۹٫۴٪ بود (نسبت خطر رویداد یا مرگ، ۰٫۴۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۲۸ تا ۰٫۵۷؛ P دوطرفه <0.001)؛ بقای کلی برآوردشده ۷۹٫۷٪ و ۶۳٫۱٪ بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۵۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۳ تا ۰٫۷۴؛ P دوطرفه <0.001). پاسخ کامل پاتولوژیک در ۵۷٫۱٪ و ۸٫۶٪ شرکت‌کنندگان رخ داد (تفاوت برآوردشده، ۴۸٫۳ واحد درصد؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۳۹٫۵ تا ۵۶٫۵؛ P دوطرفه <0.001). عوارض جانبی در همه شرکت‌کنندگان گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب (درجه ۳ یا بالاتر، ۷۱٫۳٪؛ درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با دارو، ۴۵٫۵٪) و در ۶۴٫۸٪ شرکت‌کنندگان گروه کنترل (درجه ۳ یا بالاتر، ۴۵٫۹٪) رخ داد.

نتیجه‌گیری

انفورتومب ودوتین همراه با پمبرولیزوماب پیرامون جراحی و جراحی، در جمعیتی عمدتاً ناتوان از دریافت سیس‌پلاتین مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله، به پیامدهای بقای بدون رویداد و بقای کلی به‌طور معنادار بهتر و درصد بیشتری از شرکت‌کنندگان با پاسخ کامل پاتولوژیک نسبت به جراحی به‌تنهایی منجر شد. ایمنی نیز ارزیابی شد. (با حمایت مالی Merck Sharp and Dohme، از زیرمجموعه‌های Merck [راهوی، نیوجرسی]؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه KEYNOTE-905: NCT03924895.)

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز بود و گروه کنترل هیچ درمان دارویی دریافت نکرد. بخشی از بیماران واجد شرایط سیس‌پلاتین بودند اما آن را نپذیرفتند، بنابراین مقایسه مستقیم با شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین انجام نشده است. میانه پیگیری ۲۵٫۶ ماه است و عوارض درجه ۳ یا بالاتر در گروه درمان بیشتر بود. نتایج بازوی پمبرولیزوماب به‌تنهایی در این مقاله گزارش نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.