کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

شیمی‌آمبولیزاسیون شریانی همراه با لنواتینیب و پمبرولیزوماب در برابر دارونمای دوگانه در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک (LEAP-012): مطالعه فاز ۳ چندمرکزی، تصادفی و دوسوکور

Lancet · ۲۰۲۵۴۸۰ بیمار (۲۳۷ لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۲۴۳ دارونما)

Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 studyKudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Lancet. 2025. 405:203-215

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: LEAP-012
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، ۱۳۷ مرکز در ۳۳ کشور یا منطقه؛ گزارش نخستین تحلیل میان‌دوره‌ای
حجم نمونه: ۴۸۰ بیمار (۲۳۷ لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۲۴۳ دارونما)
منبع: Lancet · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04246177

به زبان ساده

در این مطالعه، به بیمارانی که برای سرطان کبد محدود به کبد تحت شیمی‌آمبولیزاسیون (TACE) قرار می‌گرفتند، علاوه بر آن قرص لنواتینیب و تزریق ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب داده شد. این ترکیب مدت کنترل بیماری را به‌طور میانگین از ۱۰ ماه به حدود ۱۵ ماه رساند، اما در زمان گزارش، اثر آن بر طول عمر قطعی نبود و عوارض شدید (به‌ویژه فشار خون بالا) بسیار بیشتر بود. این ترکیب درمان تأییدشده یا استاندارد برای این وضعیت به شمار نمی‌رود.

نتایج کلیدی

۱۴٫۶ در برابر ۱۰٫۰ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۶۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۱ تا ۰٫۸۴)؛ p=0.0002 (یک‌طرفه)؛ تحلیل نهایی PFS

۷۵٪ در برابر ۶۹٪

بقای کلی ۲۴ ماهه

HR ۰٫۸۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۷ تا ۱٫۱۱)؛ p=0.087 (یک‌طرفه) — در این تحلیل میان‌دوره‌ای غیرمعنی‌دار

۷۱٪ در برابر ۳۲٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان

۱۶۹ از ۲۳۷ در برابر ۷۶ از ۲۴۱

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)لنواتینیب (لنویما)

کارت دوز و برنامه درمان

TACE + لنواتینیب + پمبرولیزوماب (LEAP-012؛ تأییدنشده)

HCC بینابینی غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک مناسب TACE؛ چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار بینابینی: TACE همراه درمان سیستمیک (تأییدنشده)

HCC بینابینی غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک مناسب TACE؛ چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنواتینیب	وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۱۲ میلی‌گرم؛ کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۸ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز، پیوسته (دوره‌های ۲۱ روزه)
پمبرولیزوماب	۴۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۶ هفته، حداکثر ۲ سال (حدود ۱۷ دوز)
TACE	طبق روش مرکز	داخل‌شریانی	همراه درمان سیستمیک

برنامه دوره‌ها: لنواتینیب روزانه و پیوسته (دوره‌های ۲۱ روزه)؛ پمبرولیزوماب هر ۶ هفته
مدت درمان: لنواتینیب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل (تا ۲ سال، حدود ۳۵ دوره)؛ پمبرولیزوماب تا ۲ سال

بقای بدون پیشرفت را بهبود داد ولی بقای کلی را نه، و عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان بسیار بیشتر بود؛ رهنمود ESMO آن را فقط «قابل بررسی» می‌داند.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار بینابینی: TACE همراه درمان سیستمیک (تأییدنشده)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱TACE + لنواتینیب + پمبرولیزوماب

TACE (روش پس‌زمینه با داروی شیمی‌درمانی و ماده آمبولیک) به‌همراه لنواتینیب (Lenvatinib) کپسول خوراکی یک بار در روز (۱۲ میلی‌گرم در وزن غربالگری ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر؛ ۸ میلی‌گرم در وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم) در چرخه‌های ۲۱ روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول (حداکثر ۲ سال، حدود ۳۵ چرخه، یا بیشتر با تأیید حامی مالی) + پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۴۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی هر ۶ هفته تا حداکثر ۲ سال (حدود ۱۷ دوز).

(نوع داروی شیمی‌درمانی TACE، تعداد جلسات و زمان‌بندی TACE نسبت به شروع داروها: جزئیات در متن کامل مقاله.)

۲TACE + دارونمای دوگانه (گروه کنترل)

TACE به‌همراه دارونمای خوراکی مشابه لنواتینیب یک بار در روز در چرخه‌های ۲۱ روزه (حداکثر ۲ سال، حدود ۳۵ چرخه) و دارونمای وریدی مشابه پمبرولیزوماب هر ۶ هفته (حداکثر ۲ سال، حدود ۱۷ دوز).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2025)؛ ClinicalTrials.gov NCT04246177 (شرح گروه‌ها: دوز وزنی لنواتینیب، چرخه ۲۱ روزه، پمبرولیزوماب ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته، حداکثر ۲ سال). جزئیات اجرای TACE در متن کامل مقاله.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به HCC غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک که برای درمان قطعی مناسب نبودند ولی تومورشان برای TACE مناسب بود، با وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و چایلد-پیو A. طبق ClinicalTrials.gov: فشار خون کنترل‌شده (با یا بدون دارو) و عملکرد کافی اعضا لازم بود؛ نامزدان پیوند کبد، بیماران با خونریزی معده در ۶ ماه اخیر، آسیت کنترل‌نشده با دارو، بیماری قلبی‌عروقی مهم در ۱۲ ماه اخیر یا درمان موضعی قبلی روی ضایعات موجود کبد وارد نشدند. میانه سن ۶۶ سال؛ ۷۲٪ آسیایی.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی: بقای بدون پیشرفت طبق RECIST 1.1 (اصلاح‌شده برای این مطالعه) با بازبینی مرکزی مستقل نابینا، و بقای کلی، در جمعیت قصد درمان.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۱۶۹ نفر (۷۱٪) از ۲۳۷ بیمار گروه لنواتینیب + پمبرولیزوماب و ۷۶ نفر (۳۲٪) از ۲۴۱ بیمار گروه دارونما رخ داد؛ شایع‌ترین آن‌ها پرفشاری خون (۲۴٪ در برابر ۷٪) و کاهش پلاکت (۱۱٪ در برابر ۶٪) بود. مرگ ناشی از عوارض مرتبط با درمان: ۴ نفر (۲٪) در گروه مداخله (نارسایی کبد، خونریزی گوارشی، میوزیت و هپاتیت ایمنی) و یک نفر (کمتر از ۱٪) در گروه دارونما (خونریزی ساقه مغز).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

LEAP-012 بهبود بقای بدون پیشرفت را نشان داد اما در این تحلیل، بقای کلی تفاوت معنی‌داری نداشت و سمیت به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود. تا جایی که ما بررسی کرده‌ایم، این ترکیب برای کاربرد همراه با TACE تأیید FDA ندارد و راهنمای AASLD ۲۰۲۳ ترکیب درمان سیستمیک با درمان‌های شریانی در مرحله B را خارج از کارآزمایی بالینی توصیه نمی‌کند. نتایج نهایی بقای کلی برای تعیین جایگاه این رویکرد ضروری است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌آمبولیزاسیون شریانی (TACE) درمان استاندارد کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک است. هدف ما ارزیابی افزودن لنواتینیب (lenvatinib) و پمبرولیزوماب (pembrolizumab) به TACE در برابر دارونمای دوگانه به‌همراه TACE در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک بود.

روش‌ها

در این مطالعه فاز ۳ چندمرکزی، تصادفی و دوسوکور (LEAP-012)، بیماران از ۱۳۷ مرکز در ۳۳ کشور یا منطقه جذب شدند. بیماران واجد شرایط ۱۸ سال یا بالاتر بودند و کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک داشتند که برای درمان قطعی مناسب نبود ولی تومورها برای TACE مناسب بودند، با وضعیت عملکردی گروه انکولوژی تعاونی شرق (ECOG) صفر یا ۱ و بیماری چایلد-پیو کلاس A. شرکت‌کنندگان واجد شرایط به نسبت ۱:۱، با طبقه‌بندی بر اساس مرکز مطالعه، سطح آلفافیتوپروتئین، وضعیت عملکردی ECOG، درجه آلبومین-بیلی‌روبین و بار تومور، از طریق یک سامانه پاسخ تعاملی مرکزی به‌طور تصادفی به دریافت TACE به‌همراه لنواتینیب خوراکی (وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۱۲ میلی‌گرم؛ وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۸ میلی‌گرم؛ یک بار در روز) به‌علاوه پمبرولیزوماب وریدی (۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته تا حداکثر ۲ سال) یا دارونمای دوگانه مشابه (خوراکی و وریدی) اختصاص یافتند. پیامدهای اصلی عبارت بودند از بقای بدون پیشرفت (آستانه p یک‌طرفه ۰٫۰۲۵) طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد نسخه ۱٫۱ (اصلاح‌شده برای این مطالعه، به‌طوری که تا پنج تومور هدف در کبد مجاز بود و تومورهای جدید داخل کبدی برای اینکه بیماری پیشرونده محسوب شوند باید معیارهای LI-RADS 5 را داشتند) با بازبینی مرکزی مستقل نابینا، و بقای کلی (آستانه p یک‌طرفه ۰٫۰۰۱۲) در جمعیت قصد درمان (ITT؛ یعنی همه شرکت‌کنندگانی که به‌طور تصادفی به درمان اختصاص یافتند). ایمنی در جمعیت درمان‌شده (یعنی همه شرکت‌کنندگانی که به‌طور تصادفی اختصاص یافتند و دست‌کم یک دوز از هر درمان مطالعه دریافت کردند) ارزیابی شد. در اینجا نتایج نخستین تحلیل میان‌دوره‌ای (تحلیل نهایی برای بقای بدون پیشرفت) را گزارش می‌کنیم. این مطالعه با شماره NCT04246177 در ClinicalTrials.gov ثبت شده و فعال است ولی بیمار جدید نمی‌پذیرد.

یافته‌ها

از ۲۲ مه ۲۰۲۰ تا ۱۱ ژانویه ۲۰۲۳، ۸۴۷ بیمار غربالگری شدند که از میان آن‌ها ۴۸۰ نفر (۵۷٪) وارد مطالعه شدند و به‌طور تصادفی به TACE به‌همراه لنواتینیب و پمبرولیزوماب (۲۳۷ نفر) یا TACE به‌همراه دارونمای دوگانه (۲۴۳ نفر؛ جمعیت ITT) اختصاص یافتند. میانه سن ۶۶ سال (دامنه میان‌چارکی ۵۸ تا ۷۳) بود؛ ۸۲ نفر (۱۷٪) از ۴۸۰ شرکت‌کننده زن و ۳۹۸ نفر (۸۳٪) مرد بودند؛ ۹۸ نفر (۲۰٪) سفیدپوست، ۳۴۷ نفر (۷۲٪) آسیایی، ۴ نفر (۱٪) سیاه‌پوست یا آفریقایی‌تبار آمریکایی و ۵ نفر (۱٪) سرخ‌پوست آمریکایی یا بومی آلاسکا بودند. میانه پیگیری تا تاریخ قطع داده‌ها (۳۰ ژانویه ۲۰۲۴) ۲۵٫۶ ماه (دامنه میان‌چارکی ۱۹٫۵ تا ۳۲٫۴) بود. میانه بقای بدون پیشرفت با لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب ۱۴٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۱۲٫۶ تا ۱۶٫۷؛ ۱۳۲ رویداد [۲۰ مرگ و ۱۱۲ پیشرفت]) و با دارونما ۱۰٫۰ ماه (۸٫۱ تا ۱۲٫۲؛ ۱۵۴ رویداد [۸ مرگ و ۱۴۶ پیشرفت]) بود (نسبت خطر [HR] ۰٫۶۶ [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۵۱ تا ۰٫۸۴]؛ p=0.0002 یک‌طرفه). ۶۹ نفر (۲۹٪) از ۲۳۷ بیمار گروه لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب و ۸۲ نفر (۳۴٪) از ۲۴۳ بیمار گروه دارونما فوت کردند و میزان بقای کلی ۲۴ ماهه در گروه لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب ۷۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۶۸ تا ۸۰) و در گروه دارونما ۶۹٪ (۶۲ تا ۷۴) بود (HR ۰٫۸۰ [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۵۷ تا ۱٫۱۱]؛ p=0.087 یک‌طرفه). عوارض جانبی درجه ۳ یا بدتر مرتبط با درمان در ۱۶۹ نفر (۷۱٪) از ۲۳۷ شرکت‌کننده گروه لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب و در ۷۶ نفر (۳۲٪) از ۲۴۱ شرکت‌کننده گروه دارونما رخ داد که شایع‌ترین آن‌ها پرفشاری خون (۵۷ [۲۴٪] در برابر ۱۸ [۷٪]) و کاهش شمارش پلاکت (۲۷ [۱۱٪] در برابر ۱۵ [۶٪]) بود. مرگ ناشی از عوارض جانبی مرتبط با درمان در چهار شرکت‌کننده (۲٪) در گروه لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب (یک مورد برای هر یک از نارسایی کبد، خونریزی گوارشی، میوزیت و هپاتیت با واسطه ایمنی) و یک نفر (کمتر از ۱٪) در گروه دارونما (به دلیل خونریزی ساقه مغز) رخ داد.

تفسیر

TACE به‌همراه لنواتینیب و پمبرولیزوماب در مقایسه با TACE به‌همراه دارونما، در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی و غیرمتاستاتیک بهبود معنی‌دار و از نظر بالینی مهمی در بقای بدون پیشرفت نشان داد. بهبود عددی بقای کلی امیدوارکننده است، اما پیگیری طولانی‌تری لازم است.

منبع مالی

Merck Sharp & Dohme (زیرمجموعه Merck & Co، Rahway، نیوجرسی، آمریکا) و Eisai (Nutley، نیوجرسی، آمریکا).

محدودیت‌ها

گزارش بر پایه نخستین تحلیل میان‌دوره‌ای؛ بقای کلی هنوز معنی‌دار نشده بود؛ اصلاح معیارهای RECIST برای این مطالعه؛ عوارض درجه ۳ یا بالاتر بسیار بیشتر در گروه مداخله؛ اکثریت بیماران آسیایی بودند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.