کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

آمیوانتاماب همراه لازرتینیب در سرطان ریه غیرسلول‌کوچک پیشرفته دارای جهش EGFR بدون درمان قبلی

N Engl J Med · ۲۰۲۴۱۰۷۴ بیمار

Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLCCho BC, Lu S, Felip E, Spira AI, Girard N, Lee JS, et al. N Engl J Med. 2024. 391:1486-1498

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بقای کلی با آمیوانتاماب-لازرتینیب در سرطان ریه پیشرفته غیرسلول کوچک دارای جهش EGFR (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: MARIPOSA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی تصادفی (۲:۲:۱)؛ آمیوانتاماب–لازرتینیب باز، اوسیمرتینیب و لازرتینیب دوسوکور
حجم نمونه: ۱۰۷۴ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT04487080

به زبان ساده

آمیوانتاماب یک آنتی‌بادی تزریقی است که هم‌زمان دو هدف (EGFR و MET) را مهار می‌کند و همراه قرص لازرتینیب داده می‌شود. در این مطالعه، این ترکیب در مقایسه با قرص اوسیمرتینیب، کنترل بیماری را حدود ۷ ماه طولانی‌تر کرد و در تحلیل نهایی، بیماران بیشتری پس از ۳ سال زنده بودند (۶۰٪ در برابر ۵۱٪). در عوض عوارض پوستی، واکنش‌های تزریقی و لخته خون بیشتر است و نیاز به مراجعه منظم برای تزریق دارد.

نتایج کلیدی

۲۳٫۷ در برابر ۱۶٫۶ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۷۰؛ ۹۵% CI: ۰٫۵۸ تا ۰٫۸۵؛ P<۰٫۰۰۱

۸۶٪ در برابر ۸۵٪

پاسخ عینی

۲۵٫۸ در برابر ۱۶٫۸ ماه

میانه مدت پاسخ

HR ۰٫۸۰

بقای کلی (تحلیل میانی، همین مقاله)

۹۵% CI: ۰٫۶۱ تا ۱٫۰۵

HR ۰٫۷۵؛ بقای ۳ ساله ۶۰٪ در برابر ۵۱٪

بقای کلی (تحلیل نهایی، مقاله جداگانه)

۹۵% CI: ۰٫۶۱ تا ۰٫۹۲؛ P=0.005؛ میانه پیگیری ۳۷٫۸ ماه — Yang JC و همکاران، N Engl J Med ۲۰۲۵؛ DOI: 10.1056/NEJMoa2503001

داروهای این مطالعه:اوسیمرتینیب (تاگریسو)

کارت دوز و برنامه درمان

آمیوانتاماب + لازرتینیب (MARIPOSA)

NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR؛ خط اولزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR؛ خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لازرتینیب	۲۴۰ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز، پیوسته (در روز تزریق، پیش از آمیوانتاماب)
آمیوانتاماب	۱۰۵۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۸۰ کیلوگرم) یا ۱۴۰۰ میلی‌گرم (≥۸۰ کیلوگرم)	وریدی (هفته ۱ و ۲ از رگ محیطی)	هفتگی در هفته‌های ۱ تا ۵ (دوز هفته ۱ تقسیم‌شده: ۳۵۰ میلی‌گرم روز ۱ و باقی‌مانده روز ۲)؛ هفته ۶ بدون دوز؛ سپس هر ۲ هفته از هفته ۷

برنامه دوره‌ها: آمیوانتاماب هفتگی (۵ دوز)، سپس هر ۲ هفته؛ لازرتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب‌های FDA آمیوانتاماب و لازرتینیب؛ کارآزمایی. پیش‌دارو (واکنش تزریقی): دگزامتازون ۸ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز در روزهای ۲- و ۱-، و یک دوز ۱ ساعت پیش از تزریق روز ۱؛ در روز ۱ دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم وریدی، و در روز ۲ دگزامتازون ۱۰ میلی‌گرم وریدی؛ در همه تزریق‌ها دیفن‌هیدرامین ۲۵–۵۰ میلی‌گرم و استامینوفن ۶۵۰–۱۰۰۰ میلی‌گرم. پیشگیری از ترومبوآمبولی: داروی ضدانعقاد پیشگیرانه در ۴ ماه اول. پیشگیری پوستی: داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین ۱۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز از روز ۱ به مدت ۱۲ هفته، سپس لوسیون کلیندامایسین ۱٪ روی پوست سر به مدت ۹ ماه؛ مرطوب‌کننده غیرکومدوژنیک، شست‌وشوی دست و پا با کلرهگزیدین ۴٪ و محافظت از آفتاب.

در صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آمیوانتاماب (Amivantamab) + لازرتینیب (Lazertinib)

آمیوانتاماب وریدی بر اساس وزن پایه: ۱۰۵۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۸۰ کیلوگرم) یا ۱۴۰۰ میلی‌گرم (وزن ۸۰ کیلوگرم یا بیشتر)، در دوره‌های ۲۸ روزه: هفتگی در دوره ۱ (هفته‌های ۱ تا ۴؛ دوز هفته اول به‌صورت تقسیم‌شده در روزهای ۱ و ۲) و سپس هر ۲ هفته از دوره ۲ (هفته ۵) به بعد؛ همراه لازرتینیب ۲۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز (باز)، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. (۴۲۹ بیمار)

نکات برچسب فعلی FDA (رایبروانت و لازکلوز، ۲۰۲۶): تقسیم دوز هفته اول: روز ۱، ۳۵۰ میلی‌گرم؛ روز ۲، ۷۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۸۰) یا ۱۰۵۰ میلی‌گرم (وزن ۸۰ یا بیشتر). هفته‌های ۲ تا ۵ هفتگی، هفته ۶ بدون دوز، از هفته ۷ هر ۲ هفته. در روزهای مشترک، لازرتینیب پیش از انفوزیون آمیوانتاماب. انفوزیون هفته ۱ و ۲ از رگ محیطی (انفوزیون اول حدود ۴ تا ۶ ساعت در روز ۱ و ۶ تا ۸ ساعت در روز ۲؛ بعدی‌ها حدود ۲ ساعت).

پیش‌درمانی پیش از هر انفوزیون: دیفن‌هیدرامین ۲۵ تا ۵۰ میلی‌گرم (یا معادل) و استامینوفن ۶۵۰ تا ۱۰۰۰ میلی‌گرم؛ دگزامتازون پیش از انفوزیون‌های هفته اول (برچسب فعلی دگزامتازون خوراکی ۸ میلی‌گرم دو بار در روز در ۲ روز پیش از شروع را هم توصیه می‌کند) و به‌صورت اختیاری در انفوزیون‌های بعدی.
پیشگیری ضدانعقادی در ۴ ماه اول درمان ترکیبی برای کاهش ترومبوآمبولی وریدی.
پیشگیری پوستی: داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین ۱۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز از روز ۱ به مدت ۱۲ هفته، سپس لوسیون کلیندامایسین ۱٪ روی پوست سر روزی یک‌بار برای ۹ ماه بعد؛ مرطوب‌کننده غیرکومدوژنیک برای صورت و بدن؛ شست‌وشوی روزانه دست و پا با کلرهگزیدین ۴٪؛ پرهیز از آفتاب و ضدآفتاب در طول درمان و تا ۲ ماه پس از آن.
کاهش دوز: آمیوانتاماب ۱۰۵۰ ← ۷۰۰ ← ۳۵۰ میلی‌گرم (برای ۱۴۰۰ میلی‌گرم طبق جدول برچسب)؛ لازرتینیب ۲۴۰ ← ۱۶۰ ← ۸۰ میلی‌گرم. در عارضه نیازمند کاهش دوز، ابتدا دوز آمیوانتاماب کم می‌شود. آزمایش‌های کبدی (ALT، AST، بیلی‌روبین) پیش از شروع و در طول درمان.

۲اوسیمرتینیب

اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز همراه دارونمای لازرتینیب (دوسوکور)، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. (۴۲۹ بیمار)

۳لازرتینیب (برای سنجش سهم اجزای درمان)

لازرتینیب ۲۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز همراه دارونمای اوسیمرتینیب (دوسوکور). (۲۱۶ بیمار)

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04487080 (بازوها و دوزها) و برچسب‌های FDA رایبروانت و لازکلوز (DailyMed، نسخه ۲۰۲۶؛ تقسیم دوز، پیش‌درمانی، پیشگیری ضدانعقادی و پوستی، سطوح کاهش دوز)؛ متن کامل مقاله در PMC در دسترس نبود

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تازه تشخیص‌داده‌شده با تأیید بافت‌شناسی یا سیتولوژی، غیرقابل درمان قطعی (جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی) و بدون درمان قبلی؛ دارای حذف اگزون ۱۹ یا جایگزینی L858R در EGFR؛ دست‌کم یک ضایعه قابل اندازه‌گیری (RECIST ۱٫۱). درمان ادجوانت یا نئوادجوانت برای مرحله I یا II در صورتی مجاز بود که بیش از ۱۲ ماه پیش از بروز بیماری پیشرفته تمام شده بود. متاستاز مغزی بدون علامت یا درمان‌شده و پایدار مجاز بود.

معیارهای خروج مهم: هر درمان سیستمیک قبلی برای بیماری مرحله III پیشرفته یا IV، سابقه یا وجود بیماری لپتومننژیال، متاستاز مغزی علامت‌دار، فشردگی نخاع درمان‌نشده، و سابقه ILD/پنومونیت (از جمله ناشی از دارو یا پرتو).

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت (PFS) آمیوانتاماب–لازرتینیب در برابر اوسیمرتینیب به ارزیابی بازبینی مستقل مرکزی سوکور. ثانویه کلیدی: بقای کلی؛ همچنین پاسخ، مدت پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض غالب، عوارض مرتبط با مهار EGFR (پوستی، ناخن، مخاطی) بود. قطع همه داروها به دلیل عوارض مرتبط با درمان: ۱۰٪ با آمیوانتاماب–لازرتینیب در برابر ۳٪ با اوسیمرتینیب. در تحلیل نهایی (۲۰۲۵)، عوارض درجه ۳ یا بالاتر ۸۰٪ در برابر ۵۲٪ بود، به‌ویژه عوارض پوستی، ترومبوآمبولی وریدی و واکنش‌های مرتبط با تزریق.

طبق برچسب‌های FDA (داده‌های MARIPOSA، ۴۲۱ بیمار دریافت‌کننده ترکیب): واکنش مرتبط با انفوزیون ۶۳٪ (درجه ۳: ۵٪، درجه ۴: ۱٪؛ عمدتاً در انفوزیون اول)؛ ترومبوآمبولی وریدی ۳۶٪ (درجه ۳: ۱۰٪؛ ۲ مورد کشنده؛ میانه زمان بروز ۸۴ روز)؛ ILD/پنومونیت ۳٫۱٪ (یک مورد کشنده)؛ سمیت کبدی ۴۹٪ (درجه ۳: ۹٫۳٪). عوارض جدی ۴۹٪ و عوارض کشنده ۷٪. برای لازرتینیب: وقفه دوز ۷۲٪، کاهش دوز ۴۲٪ (عمدتاً بثورات و مسمومیت ناخن) و قطع دائم ۲۱٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

MARIPOSA به تأیید FDA آمیوانتاماب–لازرتینیب برای درمان خط اول NSCLC پیشرفته دارای جهش EGFR (اوت ۲۰۲۴) انجامید و با نشان دادن سود بقای کلی در تحلیل نهایی (۲۰۲۵)، در کنار FLAURA2 یکی از دو راهبرد تشدیدیافته استاندارد شد. این ترکیب در رهنمودهای به‌روزشده به‌عنوان یک گزینه خط اول در کنار اوسیمرتینیب (با یا بدون شیمی‌درمانی) آمده است؛ انتخاب بین آن‌ها به عوارض، دسترسی و ترجیح بیمار بستگی دارد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ترکیب آمیوانتاماب و لازرتینیب (آمیوانتاماب–لازرتینیب) در بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) پیشرفته دارای جهش EGFR (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی)، چه بدون درمان قبلی و چه با درمان قبلی با اوسیمرتینیب، فعالیت ضدتوموری بالینی معنادار و پایدار نشان داده است.

روش‌ها

در یک کارآزمایی فاز ۳ بین‌المللی و تصادفی، بیماران مبتلا به NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش EGFR (حذف اگزون ۱۹ یا L858R) بدون درمان قبلی را به نسبت ۲:۲:۱ به دریافت آمیوانتاماب–لازرتینیب (به‌صورت باز)، اوسیمرتینیب (به‌صورت سوکور) یا لازرتینیب (به‌صورت سوکور، برای ارزیابی سهم اجزای درمان) تخصیص دادیم. پیامد اولیه، بقای بدون پیشرفت در گروه آمیوانتاماب–لازرتینیب در مقایسه با گروه اوسیمرتینیب به ارزیابی بازبینی مستقل مرکزی سوکور بود.

نتایج

در مجموع ۱۰۷۴ بیمار تصادفی‌سازی شدند (۴۲۹ نفر آمیوانتاماب–لازرتینیب، ۴۲۹ نفر اوسیمرتینیب و ۲۱۶ نفر لازرتینیب). میانه بقای بدون پیشرفت در گروه آمیوانتاماب–لازرتینیب به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از گروه اوسیمرتینیب بود (۲۳٫۷ در برابر ۱۶٫۶ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۷۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۸ تا ۰٫۸۵؛ P<0.001). پاسخ عینی در ۸۶٪ بیماران (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۳ تا ۸۹) گروه آمیوانتاماب–لازرتینیب و ۸۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۱ تا ۸۸) گروه اوسیمرتینیب مشاهده شد؛ در میان بیماران با پاسخ تأییدشده (۳۳۶ نفر در گروه آمیوانتاماب–لازرتینیب و ۳۱۴ نفر در گروه اوسیمرتینیب)، میانه مدت پاسخ به ترتیب ۲۵٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۰٫۱ تا غیرقابل برآورد) و ۱۶٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۴٫۸ تا ۱۸٫۵) بود. در تحلیل میانی برنامه‌ریزی‌شده بقای کلی آمیوانتاماب–لازرتینیب در مقایسه با اوسیمرتینیب، نسبت خطر مرگ ۰٫۸۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۱ تا ۱٫۰۵) بود. عوارض غالب، اثرات سمی مرتبط با EGFR بود. میزان قطع همه داروها به دلیل عوارض مرتبط با درمان ۱۰٪ با آمیوانتاماب–لازرتینیب و ۳٪ با اوسیمرتینیب بود.

نتیجه‌گیری

آمیوانتاماب–لازرتینیب به‌عنوان درمان خط اول در NSCLC پیشرفته دارای جهش EGFR، اثربخشی برتری نسبت به اوسیمرتینیب نشان داد. (با حمایت مالی Janssen Research and Development؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی MARIPOSA: NCT04487080.)

محدودیت‌ها

گروه آمیوانتاماب–لازرتینیب باز بود؛ عوارض درجه ۳ یا بالاتر به‌ویژه ترومبوآمبولی و عوارض پوستی به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود؛ مقایسه مستقیمی با اوسیمرتینیب همراه شیمی‌درمانی وجود ندارد؛ هزینه و بار مراجعه برای تزریق وریدی چالش عملی است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.