کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لنفوم

درمان نگهدارنده با ریتوکسیمب (Rituximab) به مدت ۲ سال در بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار با بار تومورال بالا که به ریتوکسیمب به‌علاوه شیمی‌درمانی پاسخ داده‌اند: یک کارآزمایی تصادفی‌شده کنترل‌شده فاز ۳

The Lancet · ۲۰۱۱۱۲۱۷ بیمار وارد مرحله القا شدند؛ ۱۰۱۹ بیمار با پاسخ کامل یا نسبی تصادفی‌سازی شدند (۵۰۵ بیمار در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده و ۵۱۳ بیمار در گروه مشاهده)

Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trialSalles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo A, Belada D, Xerri L, et al. The Lancet. 2011. 377:42-51

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: سود پایدار درمان نگهدارنده با ریتوکسیماب در بقای بدون پیشرفت بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار: نتایج بلندمدت مطالعه (۲۰۱۹)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PRIMA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده، باز (open-label)، کنترل‌شده، چندمرکزی (۲۲۳ مرکز در ۲۵ کشور)
حجم نمونه: ۱۲۱۷ بیمار وارد مرحله القا شدند؛ ۱۰۱۹ بیمار با پاسخ کامل یا نسبی تصادفی‌سازی شدند (۵۰۵ بیمار در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده و ۵۱۳ بیمار در گروه مشاهده)
منبع: The Lancet · ۲۰۱۱
شناسه کارآزمایی: NCT00140582

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار که پس از درمان اولیه (ریتوکسیمب همراه با شیمی‌درمانی) به درمان پاسخ داده بودند، به دو گروه تقسیم شدند: یک گروه ۲ سال دیگر ریتوکسیمب دریافت کرد و گروه دیگر فقط تحت مشاهده بود. در گروهی که ریتوکسیمب نگهدارنده گرفت، احتمال بدون پیشرفت ماندن بیماری پس از ۳ سال بیشتر بود (حدود ۷۵٪ در برابر ۵۸٪). در مقابل، عفونت‌ها و عوارض جدی در این گروه شایع‌تر بود و در مدت پیگیری این مطالعه تفاوت معنی‌داری در بقای کلی دیده نشد. تصمیم دربارهٔ درمان نگهدارنده باید با پزشک معالج گرفته شود.

نتایج کلیدی

۷۴٫۹٪ در برابر ۵۷٫۶٪

بقای بدون پیشرفت (PFS) (میانه پیگیری ۳۶ ماه)

ریتوکسیمب نگهدارنده در برابر مشاهده؛ HR ‏۰٫۵۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۰٫۴۴ تا ۰٫۶۸)؛ P<0.0001

۱۳۰ بیمار در برابر ۲۱۸ بیمار

تعداد بیماران دچار پیشرفت بیماری

ریتوکسیمب نگهدارنده در برابر مشاهده

۳۶۱ بیمار (۷۱٫۵٪) در برابر ۲۶۸ بیمار (۵۲٫۲٪)

پاسخ کامل یا پاسخ کامل تأییدنشده ۲ سال پس از تصادفی‌سازی

P=0.0001

HR ‏۰٫۸۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۰٫۵۱ تا ۱٫۴۷)

بقای کلی

تفاوت معنی‌دار نبود

داروهای این مطالعه:ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)

کارت دوز و برنامه درمان

ریتوکسیماب نگه‌دارنده (کارآزمایی PRIMA) و ریتوکسیماب تک‌دارویی

نگه‌دارنده: لنفوم فولیکولار با بار تومور بالا که به ایمنی‌شیمی‌درمانی القایی پاسخ کامل یا نسبی داده است؛ تک‌دارویی: لنفوم فولیکولار بدون علامت با بار تومور کمدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم فولیکولار

نگه‌دارنده: لنفوم فولیکولار با بار تومور بالا که به ایمنی‌شیمی‌درمانی القایی پاسخ کامل یا نسبی داده است؛ تک‌دارویی: لنفوم فولیکولار بدون علامت با بار تومور کم

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نگه‌دارنده
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هر ۸ هفته، شروع ۸ هفته پس از آخرین دوره القایی
تک‌دارویی
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی به مدت ۴ هفته

طول هر دوره: نگه‌دارنده: هر ۸ هفته
مدت درمان: نگه‌دارنده: ۲ سال (۱۲ دوز)؛ تک‌دارویی: ۴ دوز هفتگی، با یا بدون ۱۲ تزریق نگه‌دارنده هر ۲ ماه به مدت ۲ سال

نگه‌دارنده از PRIMA و برچسب FDA. ریتوکسیماب تک‌دارویی در لنفوم کم‌حجم بدون علامت از کارآزمایی بریتانیایی؛ این درمان فقط زمان تا نیاز به درمان جدید را به تأخیر انداخت. پیگیری فعال نیز رویکرد استاندارد این بیماران است.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم فولیکولار

نیراپاریب نگهدارنده (PRIMA)

پیشرفته با پاسخ کامل یا نسبی به پلاتین خط اول؛ برچسب FDA فعلی: فقط HRD مثبت؛ ESMO: در HRD منفی نیز قابل بررسی [I, B]طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان تخمدان» · خط اول: درمان نگهدارنده (بر اساس BRCA و HRD)

پیشرفته با پاسخ کامل یا نسبی به پلاتین خط اول؛ برچسب FDA فعلی: فقط HRD مثبت؛ ESMO: در HRD منفی نیز قابل بررسی [I, B]

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نیراپاریب	وزن کمتر از ۷۷ کیلوگرم یا پلاکت کمتر از ۱۵۰٬۰۰۰: ۲۰۰ میلی‌گرم؛ وزن ۷۷ کیلوگرم یا بیشتر و پلاکت ۱۵۰٬۰۰۰ یا بیشتر: ۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، یک بار در روز (مصرف شبانه به کاهش تهوع کمک می‌کند)	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: شروع حداکثر ۱۲ هفته پس از آخرین دوز پلاتین؛ برچسب: تا پیشرفت یا سمیت؛ ESMO: ۳ سال

پایش: شمارش کامل خون هفتگی در ماه اول، ماهانه در ۱۱ ماه بعد و سپس دوره‌ای؛ فشار خون و ضربان قلب دست‌کم هفتگی در ۲ ماه اول، سپس ماهانه در سال اول. پلاکت کمتر از ۱۰۰٬۰۰۰: قطع حداکثر ۲۸ روز با شمارش هفتگی. کاهش دوز: ۲۰۰ ← ۱۰۰ میلی‌گرم؛ ۳۰۰ ← ۲۰۰ ← ۱۰۰ میلی‌گرم؛ نارسایی متوسط کبدی: ۲۰۰ میلی‌گرم. در PRIMA بقای کلی تفاوتی نداشت (HR ۱٫۰۱).

در صفحه «سرطان تخمدان» · خط اول: درمان نگهدارنده (بر اساس BRCA و HRD)

فولیکولار درمان‌نشده: همراه شیمی‌درمانی و سپس نگهدارنده

لنفوم فولیکولار CD20 مثبت درمان‌نشدهدر صفحه «ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)» · رژیم‌های ترکیبی و فرم زیرجلدی (برچسب FDA)

لنفوم فولیکولار CD20 مثبت درمان‌نشده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القایی
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	انفوزیون وریدی (سرعت طبق جدول تجویز)	روز ۱ هر دوره شیمی‌درمانی
نگهدارنده (در پاسخ کامل یا نسبی)
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	انفوزیون وریدی (سرعت طبق جدول تجویز)	هر ۸ هفته

طول هر دوره: طبق رژیم شیمی‌درمانی؛ سپس هر ۸ هفته
مدت درمان: القایی تا ۸ دوز؛ نگهدارنده ۱۲ دوز با شروع ۸ هفته پس از پایان القایی

در صفحه «ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)» · رژیم‌های ترکیبی و فرم زیرجلدی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ریتوکسیمب نگهدارنده

ریتوکسیمب (Rituximab) با دوز ۳۷۵ mg/m² هر ۸ هفته به مدت ۲ سال.

۲مشاهده

مشاهده بدون درمان نگهدارنده.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار درمان‌نشده قبلی که نیاز به درمان سیستمیک داشتند. این بیماران یکی از سه رژیم ایمونوشیمی‌درمانی القایی غیرتصادفی را که در عمل روزمره استفاده می‌شود دریافت کردند. تنها بیمارانی که به القا پاسخ کامل یا نسبی دادند تصادفی‌سازی شدند.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS). تحلیل بر اساس قصد درمان (intention to treat) انجام شد. نقاط پایانی ثانویه گزارش‌شده در چکیده شامل پاسخ کامل یا پاسخ کامل تأییدنشده ۲ سال پس از تصادفی‌سازی، بقای کلی و عوارض جانبی بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ و ۴ در ۱۲۱ بیمار (۲۴٪) در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده و ۸۴ بیمار (۱۷٪) در گروه مشاهده ثبت شد (نسبت خطر ۱٫۴۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۱٫۱۴ تا ۱٫۸۷؛ P=0.0026). عفونت‌ها (درجه ۲ تا ۴) شایع‌ترین عارضه بودند و به‌ترتیب در ۱۹۷ بیمار (۳۹٪) و ۱۲۳ بیمار (۲۴٪) رخ دادند (نسبت خطر ۱٫۶۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۱٫۳۵ تا ۱٫۹۶؛ P<0.0001).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه نشان داد ۲ سال درمان نگهدارنده با ریتوکسیمب پس از ایمونوشیمی‌درمانی خط اول در لنفوم فولیکولار، بقای بدون پیشرفت را به‌طور معنی‌داری بهبود می‌دهد. با توجه به افزایش عفونت و عوارض درجه ۳ و ۴ و نبود تفاوت معنی‌دار در بقای کلی در این گزارش، انتخاب درمان باید فردی‌سازی شود. وضعیت دقیق این رویکرد در راهنماهای بالینی و مجوزهای دارویی باید از منابع به‌روز بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار می‌توانند بقای طولانی داشته باشند، اما پیشرفت بیماری معمولاً ۳ تا ۵ سال پس از درمان اولیه رخ می‌دهد. ما فایدهٔ بالقوهٔ ۲ سال درمان نگهدارنده با ریتوکسیمب پس از درمان خط اول را در بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار که رژیم ریتوکسیمب به‌علاوه شیمی‌درمانی دریافت کرده بودند ارزیابی کردیم.

روش‌ها

مطالعهٔ تصادفی‌شدهٔ باز PRIMA در ۲۲۳ مرکز در ۲۵ کشور انجام شد. ۱۲۱۷ بیمار مبتلا به لنفوم فولیکولار درمان‌نشدهٔ قبلی که نیازمند درمان سیستمیک بودند، یکی از سه رژیم القایی ایمونوشیمی‌درمانی غیرتصادفی را که در عمل روزمره استفاده می‌شود دریافت کردند. سپس ۱۰۱۹ بیمار که به پاسخ کامل یا نسبی دست یافتند، به‌صورت تصادفی برای دریافت ۲ سال درمان نگهدارنده با ریتوکسیمب (۳۷۵ mg/m² هر ۸ هفته) یا مشاهده تخصیص یافتند. تخصیص درمان به‌صورت مساوی و با تصادفی‌سازی بلوکی متمرکز، طبقه‌بندی‌شده بر اساس رژیم القایی، پاسخ، منطقه و مرکز انجام شد. نه شرکت‌کنندگان و نه افرادی که مداخلات را انجام می‌دادند، نتایج را ارزیابی می‌کردند و داده‌ها را تحلیل می‌کردند، نسبت به تخصیص گروه‌ها کورسازی نشده بودند. نقطهٔ پایانی اصلی بقای بدون پیشرفت (PFS) بود. تحلیل بر اساس قصد درمان انجام شد. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شمارهٔ NCT00140582 ثبت شده است.

یافته‌ها

۵۰۵ بیمار به ریتوکسیمب نگهدارنده و ۵۱۳ بیمار به مشاهده تخصیص یافتند (یک بیمار در جریان تصادفی‌سازی فوت کرد). با میانهٔ پیگیری ۳۶ ماه (دامنهٔ میان‌چارکی ۳۰ تا ۴۲)، PFS در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده ۷۴٫۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۷۰٫۹ تا ۷۸٫۹) بود (۱۳۰ بیمار دچار پیشرفت شدند) و در گروه مشاهده ۵۷٫۶٪ (۵۳٫۲ تا ۶۲٫۰) بود (۲۱۸ بیمار دچار پیشرفت شدند؛ نسبت خطر [HR] ‏۰٫۵۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۰٫۴۴ تا ۰٫۶۸؛ p<0.0001). ۲ سال پس از تصادفی‌سازی، ۳۶۱ بیمار (۷۱٫۵٪) در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده در پاسخ کامل یا پاسخ کامل تأییدنشده بودند، در برابر ۲۶۸ بیمار (۵۲٫۲٪) در گروه مشاهده (p=0.0001). بقای کلی تفاوت معنی‌داری بین گروه‌ها نداشت (HR ‏۰٫۸۷؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۰٫۵۱ تا ۱٫۴۷). عوارض جانبی درجه ۳ و ۴ در ۱۲۱ بیمار (۲۴٪) در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده و ۸۴ بیمار (۱۷٪) در گروه مشاهده ثبت شد (نسبت خطر ۱٫۴۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۱٫۱۴ تا ۱٫۸۷؛ p=0.0026). عفونت‌ها (درجه ۲ تا ۴) شایع‌ترین عارضهٔ جانبی بودند و به‌ترتیب در ۱۹۷ بیمار (۳۹٪) و ۱۲۳ بیمار (۲۴٪) رخ دادند (نسبت خطر ۱٫۶۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ‏۱٫۳۵ تا ۱٫۹۶؛ p<0.0001).

نتیجه‌گیری

۲ سال درمان نگهدارنده با ریتوکسیمب پس از ایمونوشیمی‌درمانی به‌عنوان درمان خط اول لنفوم فولیکولار، PFS را به‌طور معنی‌داری بهبود می‌بخشد.

منابع مالی

گروه مطالعهٔ لنفوم بزرگسالان (GELA) و F Hoffmann-La Roche.

محدودیت‌ها

مطالعه باز بود و کورسازی نداشت. رژیم‌های القایی تصادفی نشده بودند (سه رژیم ایمونوشیمی‌درمانی مورد استفاده در عمل روزمره). میانهٔ پیگیری ۳۶ ماه بود و بقای کلی تفاوت معنی‌داری نشان نداد. خطر عفونت و عوارض درجه ۳ و ۴ در گروه نگهدارنده بیشتر بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.