کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

بقا با اولاپاریب در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی

N Engl J Med · ۲۰۲۰۳۸۷ بیمار (۲۵۶ بیمار در گروه اولاپاریب و ۱۳۱ بیمار در گروه کنترل)

Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate CancerHussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al. N Engl J Med. 2020. 383:2345-2357

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PROfound
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده باز (open-label) فاز ۳ با نسبت تصادفی‌سازی ۲ به ۱
حجم نمونه: ۳۸۷ بیمار (۲۵۶ بیمار در گروه اولاپاریب و ۱۳۱ بیمار در گروه کنترل)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT02987543

به زبان ساده

این مطالعه روی مردانی انجام شد که سرطان پروستات آن‌ها به سایر نقاط بدن گسترش یافته و به درمان‌های هورمونی نسل جدید پاسخ نمی‌داد. در بیمارانی که تومورشان تغییر در ژن‌های BRCA1، BRCA2 یا ATM داشت، داروی اولاپاریب (Olaparib) میانه عمر را به ۱۹٫۱ ماه رساند، در حالی که با انزالوتامید یا آبیراترون این مدت ۱۴٫۷ ماه بود. این برتری با وجود آن‌که بیشتر بیماران گروه مقایسه بعداً به اولاپاریب تغییر درمان دادند دیده شد. تصمیم درباره درمان باید با پزشک معالج و بر اساس نتیجه آزمایش ژنتیکی تومور گرفته شود.

نتایج کلیدی

۱۹٫۱ ماه با اولاپاریب در برابر ۱۴٫۷ ماه با درمان کنترل

میانه بقای کلی در گروه A (BRCA1، BRCA2 یا ATM)

HR مرگ ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۰ تا ۰٫۹۷؛ P = ۰٫۰۲

۱۴٫۱ ماه با اولاپاریب در برابر ۱۱٫۵ ماه با درمان کنترل

میانه بقای کلی در گروه B

۱۷٫۳ ماه در برابر ۱۴٫۰ ماه

میانه بقای کلی در جمعیت کلی (گروه‌های A و B)

۸۶ از ۱۳۱ بیمار (۶۶٪)

تغییر درمان (crossover) به اولاپاریب در گروه کنترل

در گروه A: ۵۶ از ۸۳ بیمار (۶۷٪)

۰٫۴۲

تحلیل حساسیت تعدیل‌شده برای crossover: HR مرگ در گروه A

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۹ تا ۰٫۹۱

۰٫۸۳

تحلیل حساسیت تعدیل‌شده برای crossover: HR مرگ در گروه B

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۱ تا ۵٫۹۸

۰٫۵۵

تحلیل حساسیت تعدیل‌شده برای crossover: HR مرگ در جمعیت کلی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۹ تا ۱٫۰۶

داروهای این مطالعه:آبیراترون (زایتیگا)انزالوتامید (ایکستاندی)اولاپاریب (لینپارزا)

کارت دوز و برنامه درمان

اولاپاریب تک‌دارویی (PROfound)

mCRPC با جهش ژن‌های HRR (بیشترین سود در BRCA1، BRCA2 و ATM) پس از پیشرفت روی انزالوتامید یا آبیراترونطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC با جهش ژن‌های HRR (بیشترین سود در BRCA1، BRCA2 و ATM) پس از پیشرفت روی انزالوتامید یا آبیراترون

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا؛ قرص کامل بلعیده شود	هر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. نارسایی متوسط کلیه (CrCl ۳۱ تا ۵۰): ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز. کاهش دوز: ۲۵۰ و سپس ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ با مهارکننده قوی CYP3A دوز ۱۰۰ و با مهارکننده متوسط ۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز. شمارش کامل خون در شروع و سپس ماهانه؛ هشدارها: MDS/AML، پنومونیت و ترومبوآمبولی وریدی.

در صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC با جهش ژن‌های HRR (PROfound)

پیشرفت پس از انزالوتامید یا آبیراترونطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

پیشرفت پس از انزالوتامید یا آبیراترون

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی (با یا بدون غذا)	دو بار در روز (حدود هر ۱۲ ساعت)
آنالوگ GnRH	طبق برچسب همان دارو	تزریقی	ادامه هم‌زمان (مگر ارکیکتومی دوطرفه شده باشد)

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

در صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه اولاپاریب (Olaparib)

اولاپاریب ۳۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۱۵۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز، تا پیشرفت تصویری یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ قرص ۱۰۰ میلی‌گرمی برای کاهش دوز؛ همراه ادامه آنالوگ LHRH یا ارکیکتومی قبلی (۲۵۶ بیمار).

۲گروه کنترل

انتخاب پزشک: انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، یا آبیراترون استات ۱۰۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز همراه پردنیزون ۵ میلی‌گرم دو بار در روز (پردنیزولون مجاز) (۱۳۱ بیمار). کراس‌اوور به اولاپاریب پس از پیشرفت تصویری مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02987543 و برچسب FDA داروی LYNPARZA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

مردان مبتلا به mCRPC با پیشرفت تصویری در حین ADT که پیش‌تر با یک داروی هورمونی جدید (آبیراترون و/یا انزالوتامید) پیشرفت کرده بودند و در بافت تومور (آزمون مرکزی آینده‌نگر) جهش واجد شرایط در یکی از ۱۵ ژن HRR داشتند؛ کوهورت A: BRCA1، BRCA2 یا ATM (۲۴۵ بیمار)؛ کوهورت B: یکی از ۱۲ ژن دیگر (۱۴۲ بیمار). درمان قبلی با مهارکننده PARP و شیمی‌درمانی آسیب‌رسان به DNA معیار خروج بود.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه و سایر نقاط پایانی ثانویه کلیدی پیش‌تر گزارش شده بودند (بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری). در این گزارش، بقای کلی در گروه A به‌عنوان یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی با آزمون لوگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده و کنترل‌شده از نظر آلفا در بلوغ داده‌ای حدود ۶۰٪ تحلیل شد.

ایمنی و عوارض

چکیده این گزارش داده ایمنی ارائه نمی‌کند. طبق برچسب FDA: کم‌خونی ۴۶٪ (درجه ۳-۴: ۲۱٪) در برابر ۱۵٪ (۵٪)؛ تهوع ۴۱٪ در برابر ۱۹٪؛ خستگی ۴۱٪ در برابر ۳۲٪؛ ترومبوسیتوپنی ۱۲٪ (درجه ۳-۴: ۴٪)؛ ترومبوآمبولی وریدی ۷٪. قطع موقت دارو ۴۵٪ و کاهش دوز ۲۲٪ (عمدتاً به علت کم‌خونی)؛ شایع‌ترین علت قطع دائم کم‌خونی (۷٪). عوارض کشنده ۴٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نهایی نشان داد که اولاپاریب در بیماران مبتلا به mCRPC با تغییر در BRCA1، BRCA2 یا ATM که پس از داروی هورمونی نسل جدید پیشرفت کرده‌اند، بقای کلی را به‌طور معناداری بهبود می‌دهد، حتی با وجود تغییر درمان گسترده در گروه کنترل. این یافته از انجام آزمایش ژنتیکی تومور برای شناسایی تغییرات ژنی HRR در این بیماران پشتیبانی می‌کند. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

پیش‌تر گزارش کرده بودیم که اولاپاریب در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی که تغییرات واجد شرایط در ژن‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ داشتند و بیماری آن‌ها در طول درمان قبلی با داروی هورمونی نسل جدید پیشرفت کرده بود، به بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری به‌طور معناداری طولانی‌تری نسبت به انتخاب پزشک (انزالوتامید یا آبیراترون) منجر شد. نتایج تحلیل نهایی بقای کلی هنوز گزارش نشده است.

روش‌ها

در یک کارآزمایی باز فاز ۳، بیماران را با نسبت ۲ به ۱ به‌طور تصادفی به دریافت اولاپاریب (۲۵۶ بیمار) یا انتخاب پزشک بین انزالوتامید یا آبیراترون به‌همراه پردنیزون به‌عنوان درمان کنترل (۱۳۱ بیمار) اختصاص دادیم. گروه A شامل ۲۴۵ بیمار با دست‌کم یک تغییر در BRCA1، BRCA2 یا ATM بود و گروه B شامل ۱۴۲ بیمار با دست‌کم یک تغییر در هر یک از ۱۲ ژن پیش‌تعیین‌شده دیگر بود. تغییر درمان به اولاپاریب پس از پیشرفت بیماری در تصویربرداری برای بیمارانی که معیارهای مشخصی را داشتند مجاز بود. بقای کلی در گروه A، یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی، با استفاده از آزمون لوگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده و کنترل‌شده از نظر آلفا در بلوغ داده‌ای حدود ۶۰٪ تحلیل شد. نقطه پایانی اولیه و سایر نقاط پایانی ثانویه کلیدی پیش‌تر گزارش شده بودند.

نتایج

میانه بقای کلی در گروه A با اولاپاریب ۱۹٫۱ ماه و با درمان کنترل ۱۴٫۷ ماه بود (نسبت مخاطره مرگ ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۰ تا ۰٫۹۷؛ P = ۰٫۰۲). در گروه B، میانه بقای کلی با اولاپاریب ۱۴٫۱ ماه و با درمان کنترل ۱۱٫۵ ماه بود. در جمعیت کلی (گروه‌های A و B)، مدت‌های متناظر ۱۷٫۳ ماه و ۱۴٫۰ ماه بود. در مجموع، ۸۶ بیمار از ۱۳۱ بیمار (۶۶٪) در گروه کنترل برای دریافت اولاپاریب تغییر درمان دادند (۵۶ بیمار از ۸۳ بیمار [۶۷٪] در گروه A). تحلیل حساسیت تعدیل‌شده برای تغییر درمان به اولاپاریب، نسبت‌های مخاطره مرگ را ۰٫۴۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۹ تا ۰٫۹۱) در گروه A، ۰٫۸۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۱ تا ۵٫۹۸) در گروه B و ۰٫۵۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۹ تا ۱٫۰۶) در جمعیت کلی نشان داد.

نتیجه‌گیری

در میان مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی که تومور آن‌ها دست‌کم یک تغییر در BRCA1، BRCA2 یا ATM داشت و بیماری آن‌ها در طول درمان قبلی با داروی هورمونی نسل جدید پیشرفت کرده بود، کسانی که در ابتدا برای دریافت اولاپاریب تعیین شدند، به‌رغم تغییر درمان قابل‌توجه از گروه کنترل به اولاپاریب، مدت بقای کلی به‌طور معناداری طولانی‌تری نسبت به کسانی داشتند که برای دریافت انزالوتامید یا آبیراترون به‌همراه پردنیزون به‌عنوان درمان کنترل تعیین شدند. (با حمایت مالی AstraZeneca و Merck Sharp and Dohme؛ شماره PROfound در ClinicalTrials.gov: NCT02987543.)

محدودیت‌ها

بقای کلی در گروه A یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی بود و تحلیل در بلوغ داده‌ای حدود ۶۰٪ انجام شد. تغییر درمان گسترده (۶۶٪) از گروه کنترل به اولاپاریب تفسیر اثر بقا را دشوار می‌کند. در گروه B و جمعیت کلی، فاصله اطمینان تحلیل‌های تعدیل‌شده برای crossover وسیع بود (در گروه B: ۰٫۱۱ تا ۵٫۹۸ و در جمعیت کلی: ۰٫۲۹ تا ۱٫۰۶). کارآزمایی باز (open-label) بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.