کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

اولاپاریب در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی

N Engl J Med · ۲۰۲۰۳۸۷ بیمار (کوهورت A: ۲۴۵؛ کوهورت B: ۱۴۲)

Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancerde Bono J, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al. N Engl J Med. 2020. 382:2091-2102

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PROfound
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (نسبت ۲:۱)
حجم نمونه: ۳۸۷ بیمار (کوهورت A: ۲۴۵؛ کوهورت B: ۱۴۲)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT02987543

به زبان ساده

برخی سرطان‌های پروستات در ژن‌هایی مانند BRCA1، BRCA2 یا ATM جهش دارند. در این مطالعه، قرص اولاپاریب در مردانی که با داروهای هورمونی جدید پیشرفت کرده بودند و چنین جهش‌هایی داشتند، کنترل بیماری را تقریباً دو برابر طولانی‌تر کرد و در تحلیل نهایی عمر آن‌ها را نیز افزایش داد. به همین دلیل آزمایش ژنتیک تومور در بیماری پیشرفته اهمیت دارد.

نتایج کلیدی

۷٫۴ در برابر ۳٫۶ ماه

بقای بدون پیشرفت تصویری — کوهورت A

HR ۰٫۳۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۵ تا ۰٫۴۷؛ P<0.001

۱۹٫۱ در برابر ۱۴٫۷ ماه

بقای کلی — کوهورت A (تحلیل نهایی)

HR ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۰ تا ۰٫۹۷؛ P=0.02؛ با وجود کراس‌اوور ۶۷٪ (Hussain و همکاران، NEJM 2020؛ doi:10.1056/NEJMoa2022485)

۱۷٫۳ در برابر ۱۴٫۰ ماه

بقای کلی — کل جمعیت (تحلیل نهایی)

کوهورت‌های A و B

داروهای این مطالعه:آبیراترون (زایتیگا)انزالوتامید (ایکستاندی)اولاپاریب (لینپارزا)

کارت دوز و برنامه درمان

اولاپاریب تک‌دارویی (PROfound)

mCRPC با جهش ژن‌های HRR (بیشترین سود در BRCA1، BRCA2 و ATM) پس از پیشرفت روی انزالوتامید یا آبیراترونطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC با جهش ژن‌های HRR (بیشترین سود در BRCA1، BRCA2 و ATM) پس از پیشرفت روی انزالوتامید یا آبیراترون

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا؛ قرص کامل بلعیده شود	هر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. نارسایی متوسط کلیه (CrCl ۳۱ تا ۵۰): ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز. کاهش دوز: ۲۵۰ و سپس ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ با مهارکننده قوی CYP3A دوز ۱۰۰ و با مهارکننده متوسط ۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز. شمارش کامل خون در شروع و سپس ماهانه؛ هشدارها: MDS/AML، پنومونیت و ترومبوآمبولی وریدی.

در صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC با جهش ژن‌های HRR (PROfound)

پیشرفت پس از انزالوتامید یا آبیراترونطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

پیشرفت پس از انزالوتامید یا آبیراترون

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی (با یا بدون غذا)	دو بار در روز (حدود هر ۱۲ ساعت)
آنالوگ GnRH	طبق برچسب همان دارو	تزریقی	ادامه هم‌زمان (مگر ارکیکتومی دوطرفه شده باشد)

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

در صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱اولاپاریب

اولاپاریب ۳۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۱۵۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز، تا پیشرفت تصویری یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ قرص ۱۰۰ میلی‌گرمی برای کاهش دوز؛ همراه ادامه آنالوگ LHRH یا ارکیکتومی قبلی (۲۵۶ بیمار).

۲کنترل (انتخاب پزشک)

انتخاب پزشک: انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، یا آبیراترون استات ۱۰۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز همراه پردنیزون ۵ میلی‌گرم دو بار در روز (پردنیزولون مجاز) (۱۳۱ بیمار). کراس‌اوور به اولاپاریب پس از پیشرفت تصویری مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02987543 و برچسب FDA داروی LYNPARZA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

مردان مبتلا به mCRPC با پیشرفت تصویری در حین ADT که پیش‌تر با یک داروی هورمونی جدید (آبیراترون و/یا انزالوتامید) پیشرفت کرده بودند و در بافت تومور (آزمون مرکزی آینده‌نگر) جهش واجد شرایط در یکی از ۱۵ ژن HRR داشتند؛ کوهورت A: BRCA1، BRCA2 یا ATM (۲۴۵ بیمار)؛ کوهورت B: یکی از ۱۲ ژن دیگر (۱۴۲ بیمار). درمان قبلی با مهارکننده PARP و شیمی‌درمانی آسیب‌رسان به DNA معیار خروج بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت تصویری در کوهورت A (بازبینی مرکزی مستقل کورشده). پیامدهای ثانویه کلیدی: پاسخ عینی تأییدشده، زمان تا پیشرفت درد و بقای کلی در کوهورت A.

ایمنی و عوارض

طبق برچسب FDA: کم‌خونی ۴۶٪ (درجه ۳-۴: ۲۱٪) در برابر ۱۵٪ (۵٪)؛ تهوع ۴۱٪ در برابر ۱۹٪؛ خستگی ۴۱٪ در برابر ۳۲٪؛ ترومبوسیتوپنی ۱۲٪ (درجه ۳-۴: ۴٪)؛ ترومبوآمبولی وریدی ۷٪. قطع موقت دارو ۴۵٪ و کاهش دوز ۲۲٪ (عمدتاً به علت کم‌خونی)؛ شایع‌ترین علت قطع دائم کم‌خونی (۷٪). عوارض کشنده ۴٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

PROfound به تأیید FDA (۲۰۲۰) برای اولاپاریب در mCRPC دارای جهش ژن‌های HRR پس از پیشرفت با انزالوتامید یا آبیراترون انجامید (EMA تأیید را به جهش BRCA1/2 محدود کرد). این کارآزمایی آزمایش ژنومی تومور را در mCRPC به بخشی از مراقبت استاندارد تبدیل کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

تغییرات متعدد از دست دادن عملکرد در ژن‌های دخیل در ترمیم DNA، از جمله ترمیم نوترکیبی همولوگ، با پاسخ به مهار پلی (آدنوزین دی‌فسفات-ریبوز) پلیمراز (PARP) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات و سایر سرطان‌ها همراه است.

روش‌ها

یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و باز برای ارزیابی مهارکننده PARP اولاپاریب در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی انجام دادیم که در حین دریافت یک داروی هورمونی جدید (مانند انزالوتامید یا آبیراترون) دچار پیشرفت بیماری شده بودند. همه مردان یک تغییر واجد شرایط در ژن‌های ازپیش‌تعیین‌شده با نقش مستقیم یا غیرمستقیم در ترمیم نوترکیبی همولوگ داشتند. کوهورت A (۲۴۵ بیمار) دست‌کم یک تغییر در BRCA1، BRCA2 یا ATM داشتند؛ کوهورت B (۱۴۲ بیمار) در هر یک از ۱۲ ژن ازپیش‌تعیین‌شده دیگر تغییر داشتند که به‌صورت آینده‌نگر و مرکزی در بافت تومور تعیین شد. بیماران به‌طور تصادفی (به نسبت ۲:۱) به دریافت اولاپاریب یا انزالوتامید یا آبیراترون به انتخاب پزشک (کنترل) تخصیص یافتند. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری در کوهورت A بر اساس بازبینی مرکزی مستقل کورشده بود.

نتایج

در کوهورت A، بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری در گروه اولاپاریب به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از گروه کنترل بود (میانه ۷٫۴ ماه در برابر ۳٫۶ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت یا مرگ ۰٫۳۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۵ تا ۰٫۴۷؛ P<0.001)؛ سود معنی‌دار در میزان پاسخ عینی تأییدشده و زمان تا پیشرفت درد نیز مشاهده شد. میانه بقای کلی در کوهورت A در گروه اولاپاریب ۱۸٫۵ ماه و در گروه کنترل ۱۵٫۱ ماه بود؛ ۸۱٪ بیماران گروه کنترل که پیشرفت کردند به اولاپاریب کراس‌اوور شدند. سود معنی‌دار اولاپاریب در بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری در کل جمعیت (کوهورت‌های A و B) نیز دیده شد. کم‌خونی و تهوع عوارض سمی اصلی در بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب بودند.

نتیجه‌گیری

در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی که در حین دریافت انزالوتامید یا آبیراترون دچار پیشرفت بیماری شده بودند و در ژن‌های دخیل در ترمیم نوترکیبی همولوگ تغییر داشتند، اولاپاریب با بقای بدون پیشرفت طولانی‌تر و شاخص‌های پاسخ و پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار بهتر نسبت به انزالوتامید یا آبیراترون همراه بود. (با حمایت مالی AstraZeneca و Merck Sharp & Dohme؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT02987543.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ گروه کنترل یک ARPI دیگر بود که اثر محدودی پس از پیشرفت با ARPI قبلی دارد؛ سود در کوهورت B و برای برخی ژن‌ها (مانند ATM و CDK12) کمتر قطعی است؛ کراس‌اوور گسترده تفسیر بقای کلی را دشوار می‌کند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.