کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

اولاپاریب همراه آبیراترون در برابر دارونما همراه آبیراترون در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی: نتایج نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی دوسوکور

Lancet Oncol · ۲۰۲۳۷۹۶ بیمار

Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trialSaad F, Clarke NW, Oya M, Shore N, Procopio G, Guedes JD, et al. Lancet Oncol. 2023. 24:1094-1108

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PROpel (بقای کلی نهایی)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (۱۲۶ مرکز در ۱۷ کشور)
حجم نمونه: ۷۹۶ بیمار
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03732820

به زبان ساده

در این گزارش نهایی، افزودن قرص اولاپاریب به آبیراترون در مردان مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به هورمون‌درمانی (بدون انتخاب بر اساس جهش ژنی)، میانه طول عمر را ۴۲٫۱ ماه در برابر ۳۴٫۷ ماه نشان داد، اما این تفاوت از نظر آماری قطعی نبود. کم‌خونی شایع‌ترین عارضه شدید بود.

نتایج کلیدی

۴۲٫۱ در برابر ۳۴٫۷ ماه

میانه بقای کلی

نسبت خطر ۰٫۸۱ (۰٫۶۷ تا ۱٫۰۰)؛ p=0.054 (غیرمعنادار)

۱۶٪ در برابر ۳٪

کم‌خونی درجه ۳-۴

۴۰٪ در برابر ۳۲٪

عوارض جانبی جدی

داروهای این مطالعه:آبیراترون (زایتیگا)اولاپاریب (لینپارزا)

کارت دوز و برنامه درمان

اولاپاریب + آبیراترون (PROpel)

mCRPC خط اول با جهش BRCA (اندیکاسیون برچسب FDA؛ ESMO: آبیراترون-اولاپاریب در تغییرات BRCA بدون ARPI قبلی)طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC خط اول با جهش BRCA (اندیکاسیون برچسب FDA؛ ESMO: آبیراترون-اولاپاریب در تغییرات BRCA بدون ARPI قبلی)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	هر روز
آبیراترون استات	۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، ناشتا	هر روز
پردنیزون یا پردنیزولون	۵ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	هر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کم‌خونی درجه ۳-۴ در ۱۶٪ رخ داد؛ تعدیل دوز اولاپاریب و پایش مانند رژیم PROfound.

در صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC با جهش BRCA، همراه آبیراترون (PROpel)

همراه آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولونطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

همراه آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
اولاپاریب	۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی (با یا بدون غذا)	دو بار در روز (حدود هر ۱۲ ساعت)
آبیراترون	۱۰۰۰ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز
پردنیزون یا پردنیزولون	۵ میلی‌گرم	خوراکی	دو بار در روز
آنالوگ GnRH	طبق برچسب همان دارو	تزریقی	ادامه هم‌زمان (مگر ارکیکتومی دوطرفه شده باشد)

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

در صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱اولاپاریب + آبیراترون

اولاپاریب ۳۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۱۵۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز + آبیراترون استات ۱۰۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز + پردنیزون یا پردنیزولون ۵ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز، همراه ADT، تا پیشرفت تصویری یا سمیت غیرقابل‌قبول (۳۹۹ بیمار).

۲دارونما + آبیراترون

دارونمای اولاپاریب دو بار در روز + آبیراترون استات ۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز + پردنیزون یا پردنیزولون ۵ میلی‌گرم دو بار در روز (۳۹۷ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03732820 و برچسب FDA داروی LYNPARZA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۷۹۶ بیمار ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر با mCRPC در خط اول (بدون درمان سیستمیک قبلی برای mCRPC؛ آبیراترون قبلی ممنوع؛ دوستاکسل قبلی در مرحله موضعی یا حساس به هورمون مجاز)، ادامه ADT با تستوسترون کمتر از ۵۰ نانوگرم/دسی‌لیتر، وضعیت عملکردی ECOG ۰ تا ۱، امید به زندگی دست‌کم ۶ ماه، بدون انتخاب بر اساس وضعیت HRR (تعیین وضعیت HRR پس از ورود با آزمایش بافت و ctDNA). نارسایی قلبی کلاس II-IV یا کسر جهشی کمتر از ۵۰٪ و پرفشاری خون کنترل‌نشده معیار خروج بود.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک؛ پیامد ثانویه کلیدی با کنترل آلفا: بقای کلی (آستانه آلفا در تحلیل نهایی ۰٫۰۳۷۷ دوطرفه).

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عارضه درجه ۳-۴ کم‌خونی بود (۱۶٪ در برابر ۳٪). عوارض جدی ۴۰٪ در برابر ۳۲٪؛ یک مرگ مرتبط با درمان (بیماری بینابینی ریه) در گروه دارونما. طبق برچسب FDA: کم‌خونی ۴۸٪ (درجه ۳-۴: ۱۶٪) در برابر ۱۸٪ (۳٫۳٪)؛ خستگی ۳۸٪ در برابر ۳۰٪؛ تهوع ۳۰٪ در برابر ۱۴٪. قطع موقت اولاپاریب ۴۸٪، کاهش دوز ۲۱٪ و قطع دائم ۱۶٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

سود بقای کلی در کل جمعیت از نظر آماری معنادار نشد؛ به همین دلیل کاربرد این ترکیب عمدتاً به بیماران دارای تغییرات ژن BRCA محدود شده است و رهنمود ESMO ۲۰۲۶ آبیراترون–اولاپاریب را در بیماران دارای تغییرات BRCA که پیش‌تر ARPI نگرفته‌اند توصیه می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

PROpel به پیامد اولیه خود دست یافت و بهبود معنادار آماری در بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک را با اولاپاریب همراه آبیراترون در مقایسه با دارونما همراه آبیراترون در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی (mCRPC) در خط اول، بدون انتخاب بر اساس وضعیت جهش ژن‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRRm)، نشان داد و سود در همه زیرگروه‌های از پیش تعیین‌شده مشاهده شد. در اینجا تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

این یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و فاز ۳ بود که در ۱۲۶ مرکز در ۱۷ کشور جهان انجام شد. بیماران مبتلا به mCRPC با سن دست‌کم ۱۸ سال، وضعیت عملکردی ECOG صفر تا ۱، امید به زندگی دست‌کم ۶ ماه، بدون درمان سیستمیک قبلی برای mCRPC و بدون انتخاب بر اساس وضعیت HRRm، به‌صورت متمرکز و از طریق سامانه پاسخ صوتی/وب تعاملی به نسبت ۱ به ۱ به دریافت آبیراترون استات (خوراکی، ۱۰۰۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز) همراه پردنیزون یا پردنیزولون، به‌علاوه اولاپاریب (خوراکی، ۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) یا دارونما اختصاص یافتند. بیماران، پژوهشگر و کارکنان مرکز از نوع داروی تخصیص‌یافته بی‌اطلاع بودند. عوامل طبقه‌بندی محل متاستازها و دریافت قبلی دوستاکسل در مرحله حساس به هورمون متاستاتیک بود. بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک پیامد اولیه و بقای کلی پیامد ثانویه کلیدی با کنترل آلفا بود (آستانه آلفا در تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده: ۰٫۰۳۷۷ [دوطرفه]) که در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز داروی مطالعه دریافت کرده بودند ارزیابی شد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شماره NCT03732820 ثبت شده، کامل شده و دیگر بیمار نمی‌پذیرد.

یافته‌ها

از ۳۱ اکتبر ۲۰۱۸ تا ۱۱ مارس ۲۰۲۰، ۱۱۰۳ بیمار غربالگری شدند که از آنان ۳۹۹ نفر به اولاپاریب همراه آبیراترون و ۳۹۷ نفر به دارونما همراه آبیراترون تخصیص یافتند. میانه پیگیری بقای کلی در بیماران با داده سانسورشده ۳۶٫۶ ماه (دامنه میان‌چارکی ۳۴٫۱ تا ۴۰٫۳) در گروه اولاپاریب همراه آبیراترون و ۳۶٫۵ ماه (۳۳٫۸ تا ۴۰٫۳) در گروه دارونما همراه آبیراترون بود. میانه بقای کلی با اولاپاریب همراه آبیراترون ۴۲٫۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۸٫۴ تا نرسیده) و با دارونما همراه آبیراترون ۳۴٫۷ ماه (۳۱٫۰ تا ۳۹٫۳) بود (نسبت خطر ۰٫۸۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۷ تا ۱٫۰۰؛ p=0.054). شایع‌ترین عارضه جانبی درجه ۳-۴ کم‌خونی بود که در ۶۴ نفر (۱۶٪) از ۳۹۸ بیمار گروه اولاپاریب همراه آبیراترون و ۱۳ نفر (۳٪) از ۳۹۶ بیمار گروه دارونما همراه آبیراترون گزارش شد. عوارض جانبی جدی در ۱۶۱ نفر (۴۰٪) در گروه اولاپاریب همراه آبیراترون و ۱۲۶ نفر (۳۲٪) در گروه دارونما همراه آبیراترون گزارش شد. یک مرگ در گروه دارونما همراه آبیراترون، ناشی از بیماری بینابینی ریه، مرتبط با درمان تلقی شد.

تفسیر

در این تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده، بقای کلی بین دو گروه درمانی تفاوت معنادار نداشت.

منبع مالی

AstraZeneca و Merck Sharp & Dohme.

محدودیت‌ها

بیماران بدون انتخاب بر اساس HRRm وارد شدند؛ تحلیل‌های زیرگروه BRCA در چکیده گزارش نشده و اکتشافی‌اند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.