کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

درمان نگه‌دارنده با آزاسیتیدین خوراکی در لوسمی میلوئیدی حاد در نخستین بهبودی

N Engl J Med · ۲۰۲۰۴۷۲ بیمار (۲۳۸ آزاسیتیدین خوراکی، ۲۳۴ دارونما)

Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First RemissionWei AH, Döhner H, Pocock C, Montesinos P, Afanasyev B, Dombret H, et al. N Engl J Med. 2020. 383:2526-2537

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: QUAZAR AML-001
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (درمان نگه‌دارنده)
حجم نمونه: ۴۷۲ بیمار (۲۳۸ آزاسیتیدین خوراکی، ۲۳۴ دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT01757535

به زبان ساده

در بسیاری از بیماران مسن مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد، شیمی‌درمانی اولیه بیماری را به بهبودی می‌رساند، اما بیماری اغلب بازمی‌گردد. این مطالعه بیمارانی را بررسی کرد که پس از شیمی‌درمانی در بهبودی بودند ولی پیوند مغز استخوان برایشان مناسب نبود. مصرف قرص آزاسیتیدین در ۱۴ روز از هر دوره ۲۸ روزه، میانه طول عمر را از حدود ۱۵ ماه به حدود ۲۵ ماه رساند و بازگشت بیماری را به تأخیر انداخت، در حالی که کیفیت زندگی حفظ شد. شایع‌ترین عوارض، مشکلات گوارشی خفیف تا متوسط بود و به همین دلیل در دو دوره اول پیش از هر دوز داروی ضدتهوع داده می‌شود؛ کاهش گلبول‌های سفید نیز بیشتر دیده شد.

نتایج کلیدی

۲۴٫۷ در برابر ۱۴٫۸ ماه

میانه بقای کلی (از زمان تصادفی‌سازی)

P<0.001

۱۰٫۲ در برابر ۴٫۸ ماه

میانه بقای بدون عود

P<0.001

۴۱٪ در برابر ۲۴٪

نوتروپنی درجه ۳ یا ۴

۲۲٪ در برابر ۲۱٪

ترومبوسیتوپنی درجه ۳ یا ۴

حفظ شد

کیفیت زندگی کلی مرتبط با سلامت

در طول درمان با CC-486

کارت دوز و برنامه درمان

آزاسیتیدین خوراکی نگه‌دارنده (QUAZAR)

AML در نخستین CR یا CRi پس از القای شدید، در بیماری که نمی‌تواند درمان شدید درمان‌گر (از جمله پیوند) را کامل کندطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

AML در نخستین CR یا CRi پس از القای شدید، در بیماری که نمی‌تواند درمان شدید درمان‌گر (از جمله پیوند) را کامل کند

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نگه‌دارنده
آزاسیتیدین خوراکی	۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

ضدتهوع ۳۰ دقیقه پیش از هر دوز در ۲ دوره اول. اگر نوتروفیل روز ۱ کمتر از ۰٫۵×۱۰^۹ در لیتر باشد دوره به تعویق افتد؛ نوتروپنی تب‌دار در ۲ دوره پیاپی: کاهش به ۲۰۰ میلی‌گرم و در صورت تکرار کوتاه کردن ۷ روزه. جایگزین آزاسیتیدین زیرجلدی یا وریدی نیست. نوتروپنی درجه ۳ یا ۴ در ۴۱٪ در برابر ۲۴٪ رخ داد.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آزاسیتیدین خوراکی (CC-486)

آزاسیتیدین خوراکی (CC-486) ۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز به مدت ۱۴ روز در هر دوره ۲۸ روزه، به‌عنوان درمان نگه‌دارنده در نخستین بهبودی پس از شیمی‌درمانی شدید. مدت درمان و تعدیل دوز در کارآزمایی: جزئیات بیشتر در متن کامل مقاله.

طبق برچسب FDA (Onureg): ۳۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ هر دوره ۲۸ روزه؛ داروی ضدتهوع ۳۰ دقیقه پیش از هر دوز در ۲ دوره نخست؛ آزاسیتیدین خوراکی نباید جایگزین آزاسیتیدین وریدی یا زیرجلدی شود.

۲دارونما (گروه کنترل)

دارونما یک بار در روز به مدت ۱۴ روز در هر دوره ۲۸ روزه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (N Engl J Med ۲۰۲۰) و برچسب FDA آزاسیتیدین خوراکی (Onureg؛ DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۵۵ سال یا بیشتر مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) که پس از شیمی‌درمانی شدید در نخستین بهبودی کامل (با یا بدون بازگشت کامل شمارش خونی) بودند و کاندیدای پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز نبودند. میانه سن ۶۸ سال (دامنه ۵۵ تا ۸۶).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی.

پیامدهای ثانویه: بقای بدون عود و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض در هر دو گروه، عوارض گوارشی درجه ۱ یا ۲ بود. عوارض شایع درجه ۳ یا ۴: نوتروپنی ۴۱٪ با CC-486 در برابر ۲۴٪ با دارونما و ترومبوسیتوپنی ۲۲٪ در برابر ۲۱٪. کیفیت زندگی کلی مرتبط با سلامت در طول درمان حفظ شد. طبق برچسب FDA، در ۲ دوره نخست ۳۰ دقیقه پیش از هر دوز، داروی ضدتهوع داده می‌شود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

طبق برچسب FDA، اندیکاسیون آزاسیتیدین خوراکی (Onureg) ادامه درمان در بزرگسالان مبتلا به AML است که پس از شیمی‌درمانی القایی شدید به نخستین بهبودی کامل (CR) یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص شمارش خونی (CRi) رسیده‌اند و قادر به تکمیل درمان شدید با هدف درمان قطعی نیستند. QUAZAR AML-001 نشان داد که درمان نگه‌دارنده خوراکی در این بیماران هم بقای کلی و هم بقای بدون عود را طولانی‌تر می‌کند. فرمولاسیون خوراکی هم‌ارز زیستی آزاسیتیدین تزریقی نیست و طبق برچسب نباید جایگزین آزاسیتیدین وریدی یا زیرجلدی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

اگرچه شیمی‌درمانی القایی در بسیاری از بیماران مسن مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) به بهبودی منجر می‌شود، عود شایع است و بقای کلی ضعیف است.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما با فرمولاسیون خوراکی آزاسیتیدین (CC-486؛ داروی هیپومتیله‌کننده‌ای که هم‌ارز زیستی آزاسیتیدین تزریقی نیست) به‌عنوان درمان نگه‌دارنده در بیماران مبتلا به AML که پس از شیمی‌درمانی شدید در نخستین بهبودی بودند، انجام دادیم. بیماران ۵۵ سال یا بیشتر که در بهبودی کامل با یا بدون بازگشت کامل شمارش خونی بودند و کاندیدای پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز نبودند، به‌طور تصادفی به دریافت CC-486 (۳۰۰ میلی‌گرم) یا دارونما یک بار در روز به مدت ۱۴ روز در هر دوره ۲۸ روزه اختصاص یافتند. پیامد اصلی بقای کلی بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون عود و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بود.

نتایج

در مجموع ۴۷۲ بیمار تصادفی‌سازی شدند؛ ۲۳۸ نفر به گروه CC-486 و ۲۳۴ نفر به گروه دارونما اختصاص یافتند. میانه سن ۶۸ سال (دامنه ۵۵ تا ۸۶) بود. میانه بقای کلی از زمان تصادفی‌سازی با CC-486 به‌طور معناداری طولانی‌تر از دارونما بود (به ترتیب ۲۴٫۷ ماه و ۱۴٫۸ ماه؛ P<0.001). میانه بقای بدون عود نیز با CC-486 به‌طور معناداری طولانی‌تر از دارونما بود (به ترتیب ۱۰٫۲ ماه و ۴٫۸ ماه؛ P<0.001). سود CC-486 از نظر بقای کلی و بقای بدون عود در بیشتر زیرگروه‌هایی که بر اساس ویژگی‌های پایه تعریف شده بودند، نشان داده شد. شایع‌ترین عوارض جانبی در هر دو گروه، عوارض گوارشی درجه ۱ یا ۲ بود. عوارض جانبی شایع درجه ۳ یا ۴ شامل نوتروپنی (در ۴۱٪ بیماران گروه CC-486 و ۲۴٪ بیماران گروه دارونما) و ترومبوسیتوپنی (به ترتیب در ۲۲٪ و ۲۱٪) بود. کیفیت زندگی کلی مرتبط با سلامت در طول درمان با CC-486 حفظ شد.

نتیجه‌گیری

درمان نگه‌دارنده با CC-486 در بیماران مسن مبتلا به AML که پس از شیمی‌درمانی در بهبودی بودند، در مقایسه با دارونما با بقای کلی و بقای بدون عود به‌طور معنادار طولانی‌تری همراه بود. عوارض جانبی عمدتاً علائم گوارشی و نوتروپنی بود. معیارهای کیفیت زندگی در سراسر دوره درمان حفظ شد. (با حمایت Celgene؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی QUAZAR AML-001: NCT01757535.)

محدودیت‌ها

فقط بیماران ۵۵ سال و بالاتر که کاندیدای پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز نبودند وارد شدند و نتایج را نمی‌توان به بیماران کاندیدای پیوند تعمیم داد. نوتروپنی درجه ۳ یا ۴ با CC-486 بیشتر بود. CC-486 هم‌ارز زیستی آزاسیتیدین تزریقی نیست و نتایج را نمی‌توان به آزاسیتیدین تزریقی تعمیم داد. مطالعه با حمایت شرکت سازنده (Celgene) انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.