کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

لنواتینیب در برابر سورافنیب در درمان خط اول بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی: کارآزمایی فاز ۳ تصادفی غیرفروتری

Lancet · ۲۰۱۸۹۵۴ بیمار (۴۷۸ لنواتینیب، ۴۷۶ سورافنیب)

Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trialKudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lancet. 2018. 391:1163-1173

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: REFLECT
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، باز، غیرفروتری، چندمرکزی (۱۵۴ مرکز در ۲۰ کشور)
حجم نمونه: ۹۵۴ بیمار (۴۷۸ لنواتینیب، ۴۷۶ سورافنیب)
منبع: Lancet · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT01761266

به زبان ساده

این مطالعه قرص لنواتینیب را با قرص سورافنیب — تنها داروی استاندارد آن زمان برای سرطان کبد پیشرفته — مقایسه کرد. لنواتینیب دست‌کم به همان اندازه سورافنیب عمر بیماران را حفظ کرد و الگوی عوارض متفاوتی داشت: فشار خون بالا با لنواتینیب و واکنش پوستی دست و پا با سورافنیب شایع‌تر بود. لنواتینیب امروز گزینه‌ای برای بیمارانی است که نمی‌توانند ایمنی‌درمانی دریافت کنند.

نتایج کلیدی

۱۳٫۶ در برابر ۱۲٫۳ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۹۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۹ تا ۱٫۰۶)؛ معیار غیرفروتری برآورده شد (حاشیه ۱٫۰۸)

۷٫۳ در برابر ۳٫۶ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (mRECIST)

HR ۰٫۶۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۷۵)؛ p<0.001؛ برچسب FDA

۴۱٪ در برابر ۱۲٪

میزان پاسخ عینی (mRECIST)

پاسخ کامل ۲٫۱٪ در برابر ۰٫۸٪؛ p<0.001؛ برچسب FDA

داروهای این مطالعه:سورافنیب (نکساوار)لنواتینیب (لنویما)

کارت دوز و برنامه درمان

لنواتینیب (REFLECT)

HCC غیرقابل‌جراحی خط اول، به‌ویژه وقتی ایمنی‌درمانی مناسب نیست؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC غیرقابل‌جراحی خط اول، به‌ویژه وقتی ایمنی‌درمانی مناسب نیست؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنواتینیب	وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۱۲ میلی‌گرم؛ وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۸ میلی‌گرم (بر اساس وزن واقعی)	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

سطوح کاهش دوز: وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۸ میلی‌گرم روزانه، سپس ۴ میلی‌گرم روزانه، سپس ۴ میلی‌گرم یک روز در میان؛ وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۴ میلی‌گرم روزانه، سپس ۴ میلی‌گرم یک روز در میان، سپس قطع.

پایش: فشار خون پیش از شروع کنترل شود و پس از ۱ هفته، سپس هر ۲ هفته در ۲ ماه اول و بعد دست‌کم ماهانه اندازه‌گیری شود؛ پروتئینوری و آزمایش‌های کبدی پیش از شروع و به‌طور دوره‌ای؛ پایش و اصلاح اختلال الکترولیت‌ها و قطع موقت در QTc بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه. در پروتئینوری ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت قطع موقت و ادامه با دوز کمتر؛ در سندرم نفروتیک، سوراخ‌شدگی گوارشی یا رویداد ترومبوآمبولیک شریانی قطع دائم. در REFLECT آنسفالوپاتی کبدی در ۸٪ بیماران لنواتینیب (درجه ۳ تا ۵: ۵٪) رخ داد.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لنواتینیب

لنواتینیب (Lenvatinib) کپسول خوراکی یک بار در روز بر اساس وزن پایه: ۱۲ میلی‌گرم در وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر و ۸ میلی‌گرم در وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم، در چرخه‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت بیماری مستند، سمیت غیرقابل‌قبول یا درخواست بیمار.

سطوح کاهش دوز طبق برچسب FDA (HCC): وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۸ میلی‌گرم روزانه، سپس ۴ میلی‌گرم روزانه، سپس ۴ میلی‌گرم یک روز در میان؛ وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۴ میلی‌گرم روزانه، سپس ۴ میلی‌گرم یک روز در میان، سپس قطع دارو. فشار خون باید پیش از شروع کنترل شود و پس از ۱ هفته، سپس هر ۲ هفته در ۲ ماه نخست و بعد دست‌کم ماهانه پایش شود (برچسب FDA).

۲سورافنیب

سورافنیب (Sorafenib) قرص ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز، در چرخه‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت بیماری مستند، سمیت غیرقابل‌قبول یا درخواست بیمار.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2018)؛ ClinicalTrials.gov NCT01761266 (شرح گروه‌ها: دوز وزنی، چرخه ۲۸ روزه، مدت درمان)؛ برچسب FDA داروی لنویما (Lenvima؛ DailyMed، بخش‌های دوز، کاهش دوز و مطالعه REFLECT)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به HCC غیرقابل‌جراحی بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته. طبق ClinicalTrials.gov و برچسب FDA: مرحله BCLC B (نامناسب برای TACE) یا C، چایلد-پیو A، ECOG صفر یا ۱ و دست‌کم یک ضایعه هدف قابل‌اندازه‌گیری طبق mRECIST؛ آلبومین ۲٫۸ گرم/دسی‌لیتر یا بیشتر، بیلی‌روبین حداکثر ۳ میلی‌گرم/دسی‌لیتر، AST و ALT و ALP حداکثر ۵ برابر حد بالای طبیعی، پلاکت دست‌کم ۷۵ هزار در میکرولیتر، INR حداکثر ۲٫۳، کلیرانس کراتینین بیش از ۴۰ میلی‌لیتر/دقیقه و فشار خون کنترل‌شده (حداکثر ۱۵۰/۹۰ با حداکثر ۳ دارو). معیارهای خروج مهم: درگیری ۵۰٪ یا بیشتر کبد، تهاجم آشکار به مجرای صفراوی، تهاجم تنه اصلی ورید پورت (Vp4)، پروتئینوری ۱ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت، واریس نیازمند مداخله در ۲۸ روز اخیر، خونریزی گوارشی در ۲۸ روز اخیر و متاستاز مغزی.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (از تاریخ تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت)، با حاشیه غیرفروتری ۱٫۰۸.

سایر پیامدهای اثربخشی (برچسب FDA): بقای بدون پیشرفت و میزان پاسخ عینی طبق mRECIST.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض (هر درجه) با لنواتینیب: پرفشاری خون (۴۲٪)، اسهال (۳۹٪)، کاهش اشتها (۳۴٪) و کاهش وزن (۳۱٪)؛ با سورافنیب: اریترودیس‌استزی کف دست و پا (سندرم دست و پا؛ ۵۲٪)، اسهال (۴۶٪)، پرفشاری خون (۳۰٪) و کاهش اشتها (۲۷٪).

عوارض درجه ۳ تا ۴ طبق برچسب FDA (لنواتینیب در برابر سورافنیب): پرفشاری خون ۲۴٪ در برابر ۱۵٪، کاهش وزن ۸٪ در برابر ۳٪، خستگی ۷٪ در برابر ۶٪، پروتئینوری ۶٪ در برابر ۲٪، کاهش اشتها ۵٪ در برابر ۱٪، خونریزی ۴٪ در برابر ۴٪ و سندرم دست و پا ۳٪ در برابر ۱۱٪. با لنواتینیب، کاهش یا وقفه دوز در ۶۲٪ و قطع درمان به علت عارضه در ۲۰٪ بیماران رخ داد؛ شایع‌ترین عوارض جدی انسفالوپاتی کبدی (۵٪)، نارسایی کبد (۳٪) و آسیت (۳٪) بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه این مطالعه، FDA در سال ۲۰۱۸ لنواتینیب را برای درمان خط اول HCC غیرقابل‌جراحی تأیید کرد. پس از ورود ترکیب‌های ایمنی‌درمانی، لنواتینیب و سورافنیب در راهنمای AASLD ۲۰۲۳ گزینه‌های خط اول برای بیماران چایلد-پیو A هستند که ترکیب‌های ایمنی‌درمانی برایشان منع مصرف دارد (Level 1, Strong) و گزینه‌های ترجیحی پس از شکست ایمنی‌درمانی خط اول به شمار می‌روند (Level 5, Weak).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در یک کارآزمایی فاز ۲، لنواتینیب (lenvatinib)، مهارکننده گیرنده‌های VEGF ۱ تا ۳، گیرنده‌های FGF ۱ تا ۴، گیرنده PDGF آلفا، RET و KIT، در کارسینوم هپاتوسلولار فعالیت نشان داده بود. هدف ما مقایسه بقای کلی در بیماران درمان‌شده با لنواتینیب در برابر سورافنیب (sorafenib) به‌عنوان درمان خط اول کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی بود.

روش‌ها

این یک کارآزمایی باز، فاز ۳، چندمرکزی و غیرفروتری بود که بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی را که برای بیماری پیشرفته درمانی دریافت نکرده بودند، در ۱۵۴ مرکز در ۲۰ کشور در مناطق آسیا-اقیانوسیه، اروپا و آمریکای شمالی جذب کرد. بیماران از طریق یک سامانه پاسخ صوتی-وب تعاملی — با منطقه؛ تهاجم ماکروسکوپی ورید پورت، گسترش خارج کبدی یا هر دو؛ وضعیت عملکردی گروه انکولوژی تعاونی شرق؛ و وزن بدن به‌عنوان عوامل طبقه‌بندی — به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت لنواتینیب خوراکی (۱۲ میلی‌گرم در روز برای وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر یا ۸ میلی‌گرم در روز برای وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم) یا سورافنیب ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز در چرخه‌های ۲۸ روزه اختصاص یافتند. پیامد اصلی، بقای کلی بود که از تاریخ تصادفی‌سازی تا تاریخ مرگ به هر علت اندازه‌گیری شد. تحلیل کارایی بر اساس اصل قصد درمان انجام شد و فقط بیمارانی که درمان دریافت کردند در تحلیل ایمنی وارد شدند. حاشیه غیرفروتری ۱٫۰۸ تعیین شد. این کارآزمایی با شماره NCT01761266 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

یافته‌ها

از ۱ مارس ۲۰۱۳ تا ۳۰ ژوئیه ۲۰۱۵، ۱۴۹۲ بیمار جذب شدند. ۹۵۴ بیمار واجد شرایط به‌طور تصادفی به لنواتینیب (۴۷۸ نفر) یا سورافنیب (۴۷۶ نفر) اختصاص یافتند. میانه زمان بقا با لنواتینیب ۱۳٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۱۲٫۱ تا ۱۴٫۹) بود که نسبت به سورافنیب (۱۲٫۳ ماه، ۱۰٫۴ تا ۱۳٫۹؛ نسبت خطر ۰٫۹۲، فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۷۹ تا ۱٫۰۶) غیرفروتر بود و معیارهای غیرفروتری را برآورده کرد. شایع‌ترین عوارض جانبی با هر درجه برای لنواتینیب عبارت بودند از پرفشاری خون (۲۰۱ [۴۲٪])، اسهال (۱۸۴ [۳۹٪])، کاهش اشتها (۱۶۲ [۳۴٪]) و کاهش وزن (۱۴۷ [۳۱٪])، و برای سورافنیب اریترودیس‌استزی کف دست و پا (۲۴۹ [۵۲٪])، اسهال (۲۲۰ [۴۶٪])، پرفشاری خون (۱۴۴ [۳۰٪]) و کاهش اشتها (۱۲۷ [۲۷٪]).

تفسیر

لنواتینیب در کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته درمان‌نشده از نظر بقای کلی غیرفروتر از سورافنیب بود. نمایه ایمنی و تحمل‌پذیری لنواتینیب با آنچه پیش‌تر مشاهده شده بود هم‌خوانی داشت.

منبع مالی

Eisai Inc.

محدودیت‌ها

طراحی باز و غیرفروتری (برتری بقا نشان داده نشد)؛ چکیده درصد عوارض درجه ۳ یا بالاتر و معیارهای کامل خروج (از جمله میزان درگیری کبد و تهاجم ورید پورت) را گزارش نمی‌کند و برای انتخاب بیمار باید به متن کامل مقاله مراجعه کرد؛ گروه مقایسه سورافنیب بود و مقایسه مستقیم با ترکیب‌های ایمنی‌درمانی وجود ندارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.