کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

سورافنیب در کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته

N Engl J Med · ۲۰۰۸۶۰۲ بیمار

Sorafenib in advanced hepatocellular carcinomaLlovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 2008. 359:378-390

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: SHARP
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، چندمرکزی
حجم نمونه: ۶۰۲ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۰۸
شناسه کارآزمایی: NCT00105443

به زبان ساده

SHARP نخستین مطالعه‌ای بود که نشان داد یک داروی خوراکی (سورافنیب) می‌تواند عمر بیماران مبتلا به سرطان کبد پیشرفته را طولانی‌تر کند — به‌طور میانگین حدود ۳ ماه در مقایسه با دارونما. این دارو به مدت بیش از یک دهه پایه درمان سیستمیک سرطان کبد بود. امروزه ترکیب‌های ایمنی‌درمانی در اغلب بیماران جایگزین آن شده‌اند، اما سورافنیب همچنان برای بیمارانی که نمی‌توانند ایمنی‌درمانی دریافت کنند گزینه‌ای مطرح است.

نتایج کلیدی

۱۰٫۷ در برابر ۷٫۹ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۶۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۸۷)؛ P<0.001؛ مطالعه در دومین تحلیل میان‌دوره‌ای (۳۲۱ مرگ) متوقف شد

۵٫۵ در برابر ۲٫۸ ماه

میانه زمان تا پیشرفت رادیولوژیک

P<0.001

۴٫۱ در برابر ۴٫۹ ماه

میانه زمان تا پیشرفت علامت‌دار

P=0.77 — تفاوت معنی‌دار نبود

۲٪ در برابر ۱٪

پاسخ نسبی

۷ در برابر ۲ بیمار؛ هیچ پاسخ کاملی دیده نشد

داروهای این مطالعه:سورافنیب (نکساوار)

کارت دوز و برنامه درمان

سورافنیب (SHARP)

HCC پیشرفته خط اول، وقتی ایمنی‌درمانی مناسب نیستطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC پیشرفته خط اول، وقتی ایمنی‌درمانی مناسب نیست

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سورافنیب	۴۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، ناشتا (۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا)	دو بار در روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا زمانی که بیمار سود بالینی دارد یا سمیت غیرقابل‌تحمل

سطوح کاهش دوز: ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز، سپس ۲۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز یا ۴۰۰ میلی‌گرم یک روز در میان؛ اگر بیش از ۲ کاهش دوز لازم باشد، دارو قطع دائم می‌شود.

پایش و قطع: آزمایش‌های کبدی به‌طور منظم؛ قطع دائم در افزایش بی‌دلیل آمینوترانسفرازها (ALT درجه ۳ یا بیشتر، یا AST/ALT بیش از ۳ برابر حد بالا همراه بیلی‌روبین بیش از ۲ برابر)، ایسکمی یا انفارکتوس قلبی درجه ۲ یا بیشتر، خونریزی نیازمند مداخله و سوراخ‌شدگی گوارشی؛ در QTc بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه قطع موقت و اصلاح الکترولیت‌ها.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱سورافنیب

سورافنیب (Sorafenib) ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی (۲ قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی) دو بار در روز. دو سطح کاهش دوز ازپیش‌تعیین‌شده برای عوارض مرتبط با درمان مجاز بود: ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز و سپس ۴۰۰ میلی‌گرم یک روز در میان.

طبق برچسب FDA، سورافنیب بدون غذا (دست‌کم ۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا) و تا زمانی که بیمار سود بالینی می‌برد یا سمیت غیرقابل‌قبول رخ نداده مصرف می‌شود.

۲دارونما

قرص دارونمای مشابه سورافنیب، خوراکی دو بار در روز. در فاز پیگیری باز، بیماران گروه دارونما می‌توانستند به سورافنیب ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز منتقل شوند.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT00105443 (شرح گروه‌ها: دوز و سطوح کاهش دوز)؛ چکیده مقاله (NEJM 2008)؛ برچسب FDA داروی نکزاوار (Nexavar؛ DailyMed/openFDA، بخش‌های دوز و مطالعه SHARP)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به HCC پیشرفته بدون درمان سیستمیک قبلی. طبق ClinicalTrials.gov: سن ۱۸ سال یا بیشتر، HCC تأییدشده بافت‌شناسی یا سیتولوژی، دست‌کم یک ضایعه قابل‌اندازه‌گیری طبق RECIST که قبلاً درمان موضعی نشده باشد، وضعیت عملکردی ECOG صفر تا ۲ و امید به زندگی دست‌کم ۱۲ هفته؛ نارسایی کلیه نیازمند دیالیز، سابقه بیماری قلبی، متاستاز مغزی و خونریزی گوارشی مهم بالینی در ۳۰ روز اخیر از معیارهای خروج بود. طبق برچسب FDA، ۹۵٪ بیماران گروه سورافنیب چایلد-پیو A و ۵٪ چایلد-پیو B بودند و ۸۱٫۶٪ در مرحله BCLC C قرار داشتند.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی: بقای کلی و زمان تا پیشرفت علامت‌دار.

پیامدهای ثانویه: زمان تا پیشرفت رادیولوژیک و ایمنی.

ایمنی و عوارض

طبق برچسب FDA (داده‌های SHARP): عارضه درجه ۳ در ۳۹٪ و درجه ۴ در ۶٪ بیماران گروه سورافنیب، در برابر ۲۴٪ و ۸٪ در گروه دارونما. عوارض درجه ۳ مهم با سورافنیب: اسهال ۱۰٪، خستگی ۹٪، درد شکم ۹٪، واکنش پوستی دست و پا ۸٪ و پرفشاری خون ۴٪. خونریزی درجه ۳ (۳٪ در برابر ۵٪) و درجه ۴ (۲٪ در برابر ۴٪) با دارونما بیشتر بود؛ خونریزی واریس مری ۲٫۴٪ در برابر ۴٪. قطع دائمی درمان به علت عوارض (شامل موارد همراه با پیشرفت بیماری): ۳۲٪ در برابر ۳۵٪.

طبق چکیده، اسهال، کاهش وزن، واکنش پوستی دست و پا و هیپوفسفاتمی در گروه سورافنیب شایع‌تر بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه مبنای تأیید سورافنیب برای HCC غیرقابل‌جراحی توسط FDA و EMA در سال ۲۰۰۷ بود و سورافنیب را به نخستین درمان سیستمیک استاندارد HCC پیشرفته تبدیل کرد. سورافنیب گروه مقایسه در بیشتر کارآزمایی‌های بعدی خط اول (REFLECT، IMbrave150، HIMALAYA، CheckMate 9DW) بود. راهنمای AASLD ۲۰۲۳ سورافنیب یا لنواتینیب را برای بیماران چایلد-پیو A که ترکیب‌های ایمنی‌درمانی برایشان منع مصرف دارد توصیه می‌کند (Level 1, Strong).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

هیچ درمان سیستمیک مؤثری برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته وجود ندارد. یک مطالعه مقدماتی نشان داده بود که سورافنیب (sorafenib)، یک مهارکننده خوراکی چندکینازی گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت و Raf، ممکن است در کارسینوم هپاتوسلولار مؤثر باشد.

روش‌ها

در این کارآزمایی چندمرکزی، فاز ۳، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، ۶۰۲ بیمار مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته را که پیش‌تر درمان سیستمیک دریافت نکرده بودند، به‌طور تصادفی به دریافت سورافنیب (با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) یا دارونما اختصاص دادیم. پیامدهای اصلی، بقای کلی و زمان تا پیشرفت علامت‌دار بود. پیامدهای ثانویه شامل زمان تا پیشرفت رادیولوژیک و ایمنی بود.

نتایج

در دومین تحلیل میان‌دوره‌ای برنامه‌ریزی‌شده، ۳۲۱ مرگ رخ داده بود و مطالعه متوقف شد. میانه بقای کلی در گروه سورافنیب ۱۰٫۷ ماه و در گروه دارونما ۷٫۹ ماه بود (نسبت خطر در گروه سورافنیب، ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۵ تا ۰٫۸۷؛ P<0.001). در میانه زمان تا پیشرفت علامت‌دار تفاوت معنی‌داری میان دو گروه وجود نداشت (به ترتیب ۴٫۱ ماه در برابر ۴٫۹ ماه، P=0.77). میانه زمان تا پیشرفت رادیولوژیک در گروه سورافنیب ۵٫۵ ماه و در گروه دارونما ۲٫۸ ماه بود (P<0.001). هفت بیمار در گروه سورافنیب (۲٪) و دو بیمار در گروه دارونما (۱٪) پاسخ نسبی داشتند؛ هیچ بیماری پاسخ کامل نداشت. اسهال، کاهش وزن، واکنش پوستی دست و پا و هیپوفسفاتمی در گروه سورافنیب شایع‌تر بود.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته، میانه بقا و زمان تا پیشرفت رادیولوژیک در بیماران درمان‌شده با سورافنیب نزدیک به ۳ ماه بیشتر از بیمارانی بود که دارونما دریافت کردند. (شماره ClinicalTrials.gov: NCT00105443.)

محدودیت‌ها

سود مطلق بقا متوسط بود (حدود ۳ ماه) و پاسخ تومور نادر بود؛ مطالعه پیش از موعد در تحلیل میان‌دوره‌ای متوقف شد؛ بیشتر بیماران از اروپا و قاره آمریکا بودند و عملکرد کبدی حفظ‌شده داشتند؛ زمان تا پیشرفت علامت‌دار بهبود نیافت.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.