کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معده

زولبتوکسیماب به‌همراه mFOLFOX6 در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری CLDN18.2-مثبت، HER2-منفی، درمان‌نشده، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک (SPOTLIGHT): کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و فاز ۳

Lancet · ۲۰۲۳۵۶۵ بیمار (۲۸۳ زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 و ۲۸۲ دارونما + mFOLFOX6)

Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trialShitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Lancet. 2023. 401:1655-1668

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: SPOTLIGHT
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی جهانی، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در ۲۱۵ مرکز از ۲۰ کشور (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۵۶۵ بیمار (۲۸۳ زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 و ۲۸۲ دارونما + mFOLFOX6)
منبع: Lancet · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03504397

به زبان ساده

طبق رهنمود NCCN، در حدود ۲۴٪ تا ۳۸٪ سرطان‌های پیشرفتهٔ معده و محل اتصال معده به مری، سلول‌های تومور پروتئینی به نام کلودین ۱۸٫۲ (CLDN18.2) را روی سطح خود دارند. زولبتوکسیماب آنتی‌بادی‌ای است که به این پروتئین می‌چسبد و به سیستم ایمنی کمک می‌کند سلول‌های سرطانی را از بین ببرد. در این مطالعه، افزودن زولبتوکسیماب به شیمی‌درمانی FOLFOX در بیماران CLDN18.2-مثبت و HER2-منفی، هم زمان کنترل بیماری و هم طول عمر را افزایش داد. مهم‌ترین عارضه، تهوع و استفراغ به‌ویژه در تزریق‌های اول است که با داروهای ضدتهوع و آهسته‌کردن سرعت تزریق قابل‌کنترل است. برای استفاده از این دارو باید ابتدا آزمایش CLDN18.2 روی نمونهٔ تومور انجام شود.

نتایج کلیدی

۱۰٫۶۱ در برابر ۸٫۶۷ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۴)؛ p=0.0066

HR ۰٫۷۵

بقای کلی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۴؛ p=0.0053

۱۸٫۲ در برابر ۱۵٫۵ ماه

میانه بقای کلی (برچسب FDA)

طبق جدول کارایی برچسب FDA داروی Vyloy

۸۷٪ در برابر ۷۸٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

۲۴۲ از ۲۷۹ در برابر ۲۱۶ از ۲۷۸ بیمار

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 یا CAPOX (کارآزمایی‌های SPOTLIGHT و GLOW)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)؛ به‌ویژه در PD-L1 CPS کمتر از ۱در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)؛ به‌ویژه در PD-L1 CPS کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زولبتوکسیماب	دوز اول ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته	وریدی، پیش از شیمی‌درمانی (نه بولوس)	روز ۱
mFOLFOX6 (دوره ۴۲ روزه، تا ۱۲ نوبت)
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
یا CAPOX (دوره ۲۱ روزه، تا ۸ دوره)
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: mFOLFOX6 هر ۱۴ روز (روز ۱، ۱۵ و ۲۹ دوره ۴۲ روزه) یا CAPOX هر ۲۱ روز
مدت درمان: زولبتوکسیماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ پس از اتمام نوبت‌های اگزالی‌پلاتین، ادامه فلوئوروپیریمیدین (و لکوورین) به صلاحدید پزشک

دوزها از برچسب FDA زولبتوکسیماب (شرح SPOTLIGHT و GLOW). پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب داروهای ضدتهوع (مانند آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3) لازم است و تهوع یا استفراغ موجود پیش از تزریق اول باید به درجه ۱ یا کمتر برسد. هر انفوزیون با سرعت آهسته در ۳۰ تا ۶۰ دقیقه اول شروع می‌شود (دوز اول ۱۰۰ و سپس ۲۰۰ تا ۲۶۵ میلی‌گرم/مترمربع در ساعت). کاهش دوز توصیه نمی‌شود؛ عوارض با کاهش سرعت یا توقف انفوزیون مدیریت می‌شوند و در واکنش درجه ۴ یا آنافیلاکسی دارو قطع دائم می‌شود.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم CLDN18.2 مثبت: زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 یا CAPOX (SPOTLIGHT و GLOW)

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری متوسط تا شدید در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها)؛ برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ به‌ویژه در PD-L1 کمتر از ۱زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری متوسط تا شدید در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها)؛ برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ به‌ویژه در PD-L1 کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زولبتوکسیماب	دوز اول ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته	وریدی، پیش از شیمی‌درمانی	دوز اول روز ۱؛ سپس هر ۳ هفته یا هر ۲ هفته، بسته به دوز
همراه یکی از دو رژیم
mFOLFOX6	اگزالی‌پلاتین ۸۵، لکوورین ۴۰۰، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ بولوس و ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم	وریدی	هر ۲ هفته (تا ۱۲ نوبت)
CAPOX	اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ (تا ۸ دوره) + کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز روز ۱ تا ۱۴	وریدی / خوراکی	هر ۳ هفته

برنامه دوره‌ها: mFOLFOX6 هر ۲ هفته یا CAPOX هر ۳ هفته؛ زولبتوکسیماب هر ۳ هفته (۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) یا هر ۲ هفته (۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع)
مدت درمان: زولبتوکسیماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوزها از برچسب FDA زولبتوکسیماب و رهنمود ASCO. پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب ضدتهوع (آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3) لازم است؛ انفوزیون با سرعت آهسته شروع می‌شود و کاهش دوز توصیه نمی‌شود.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱زولبتوکسیماب + mFOLFOX6

زولبتوکسیماب (Zolbetuximab) وریدی (انفوزیون حداقل ۲ ساعته): دوز بارگیری ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز ۱ دورهٔ اول، سپس ۶۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع هر ۳ هفته (از روز ۲۲ دورهٔ اول) تا معیارهای قطع درمان.

mFOLFOX6 در روزهای ۱، ۱۵ و ۲۹ هر دورهٔ ۴۲ روزه، تا ۱۲ نوبت (۴ دوره): اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع و فولینیک اسید ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع (هر کدام انفوزیون ۲ ساعته)، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس و سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع انفوزیون مداوم ۴۶ تا ۴۸ ساعته. پس از ۱۲ نوبت، ادامهٔ فلوئورواوراسیل و فولینیک اسید به صلاحدید پژوهشگر.

برچسب FDA (Vyloy): پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب ضدتهوع (آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3)؛ در روزهای مشترک، زولبتوکسیماب پیش از شیمی‌درمانی تزریق شود؛ شروع انفوزیون با سرعت آهسته در ۳۰ تا ۶۰ دقیقه اول؛ کاهش دوز توصیه نمی‌شود. برچسب، دوز نگهدارنده ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته را نیز به‌عنوان جایگزین ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته مجاز می‌داند.

۲دارونما + mFOLFOX6 (گروه کنترل)

دارونمای مشابه زولبتوکسیماب با همان برنامه، همراه با mFOLFOX6 با همان دوزها و برنامه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2023)، ClinicalTrials.gov NCT03504397 (دوزهای mFOLFOX6 و برنامهٔ زولبتوکسیماب) و برچسب FDA داروی Vyloy (بخش ۱۴)؛ بخش ۲ برچسب (پیش‌دارو، سرعت انفوزیون)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک و درمان‌نشده، با تومور CLDN18.2-مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور) و HER2-منفی، بیماری قابل‌ارزیابی رادیولوژیک طبق RECIST 1.1، وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و عملکرد مناسب اعضا.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت (PFS) بر اساس ارزیابی کمیتهٔ بازبینی مستقل در همهٔ بیماران تصادفی‌شده.

پیامدهای ثانویه: از جمله بقای کلی (OS)، پاسخ عینی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر ناشی از درمان در ۸۷٪ بیماران گروه زولبتوکسیماب و ۷۸٪ گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر تهوع، استفراغ و کاهش اشتها بود. مرگ مرتبط با درمان در ۵ بیمار (۲٪) گروه زولبتوکسیماب و ۴ بیمار (۱٪) گروه دارونما گزارش شد. تهوع و استفراغ به‌ویژه در نخستین تزریق‌ها شایع است و برچسب FDA پیش‌دارو با داروهای ضدتهوع را پیش از هر تزریق توصیه می‌کند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس SPOTLIGHT و GLOW، FDA در اکتبر ۲۰۲۴ زولبتوکسیماب (Vyloy) را همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوئوروپیریمیدین و پلاتین برای درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری، HER2-منفی و CLDN18.2-مثبت (با آزمون تأییدشده توسط FDA) تأیید کرد. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵) فلوئوروپیریمیدین + اگزالی‌پلاتین + زولبتوکسیماب را گزینهٔ ترجیحی رده ۱ خط اول برای این بیماران می‌داند و آزمایش CLDN18.2 را در زمان تشخیص بیماری پیشرفته توصیه می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

زولبتوکسیماب (zolbetuximab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال که ایزوفرم ۲ کلودین-۱۸ (CLDN18.2) را هدف قرار می‌دهد، در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، CLDN18.2-مثبت، منفی از نظر گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2)، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، کارایی نشان داده است. ما نتایج کارآزمایی SPOTLIGHT را گزارش می‌کنیم که کارایی و ایمنی زولبتوکسیماب به‌همراه mFOLFOX6 (رژیم اصلاح‌شدهٔ فولینیک اسید [یا لووفولینات]، فلوئورواوراسیل و اگزالی‌پلاتین) را در برابر دارونما به‌همراه mFOLFOX6 به‌عنوان درمان خط اول در این بیماران بررسی کرد.

روش‌ها

SPOTLIGHT یک کارآزمایی جهانی، تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، دوسوکور و فاز ۳ است که بیماران را از ۲۱۵ مرکز در ۲۰ کشور وارد کرد. بیماران واجد شرایط ۱۸ سال یا بیشتر سن داشتند و به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، CLDN18.2-مثبت (تعریف‌شده به‌صورت رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)، HER2-منفی (بر اساس ارزیابی محلی یا مرکزی)، درمان‌نشده، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک مبتلا بودند و بیماری قابل‌ارزیابی رادیولوژیک (قابل‌اندازه‌گیری یا غیرقابل‌اندازه‌گیری) طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد نسخهٔ ۱٫۱، وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و عملکرد مناسب اعضا داشتند. بیماران از طریق فناوری پاسخ تعاملی به‌طور تصادفی (۱:۱) تخصیص یافتند و بر اساس منطقه، تعداد اعضای درگیر متاستاز و سابقهٔ گاسترکتومی طبقه‌بندی شدند. بیماران زولبتوکسیماب (دوز بارگیری ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و سپس ۶۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع هر ۳ هفته) به‌همراه mFOLFOX6 (هر ۲ هفته) یا دارونما به‌همراه mFOLFOX6 دریافت کردند. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت بر اساس ارزیابی کمیتهٔ بازبینی مستقل در همهٔ بیماران تصادفی‌شده بود. ایمنی در همهٔ بیماران درمان‌شده ارزیابی شد. این مطالعه با شماره NCT03504397 در ClinicalTrials.gov ثبت شده و برای ثبت‌نام جدید بسته است.

نتایج

بین ۲۱ ژوئن ۲۰۱۸ و ۱ آوریل ۲۰۲۲، ۵۶۵ بیمار به‌طور تصادفی به دریافت زولبتوکسیماب به‌همراه mFOLFOX6 (۲۸۳ بیمار؛ گروه زولبتوکسیماب) یا دارونما به‌همراه mFOLFOX6 (۲۸۲ بیمار؛ گروه دارونما) اختصاص یافتند. دست‌کم یک دوز درمان به ۲۷۹ نفر (۹۹٪) از ۲۸۳ بیمار گروه زولبتوکسیماب و ۲۷۸ نفر (۹۹٪) از ۲۸۲ بیمار گروه دارونما داده شد. در گروه زولبتوکسیماب ۱۷۶ بیمار (۶۲٪) مرد و ۱۰۷ بیمار (۳۸٪) زن بودند. در گروه دارونما ۱۷۵ بیمار (۶۲٪) مرد و ۱۰۷ بیمار (۳۸٪) زن بودند. میانه مدت پیگیری برای بقای بدون پیشرفت در گروه زولبتوکسیماب ۱۲٫۹۴ ماه و در گروه دارونما ۱۲٫۶۵ ماه بود. درمان با زولبتوکسیماب در مقایسه با دارونما کاهش معناداری در خطر پیشرفت بیماری یا مرگ نشان داد (نسبت خطر [HR] ۰٫۷۵، فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۴؛ p=0.0066). میانه بقای بدون پیشرفت در گروه زولبتوکسیماب ۱۰٫۶۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۸٫۹۰ تا ۱۲٫۴۸) در برابر ۸٫۶۷ ماه (۸٫۲۱ تا ۱۰٫۲۸) در گروه دارونما بود. درمان با زولبتوکسیماب همچنین در مقایسه با دارونما کاهش معناداری در خطر مرگ نشان داد (HR ۰٫۷۵، فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۴؛ p=0.0053). عوارض جانبی درجه ۳ یا بدتر ناشی از درمان در ۲۴۲ نفر (۸۷٪) از ۲۷۹ بیمار گروه زولبتوکسیماب در برابر ۲۱۶ نفر (۷۸٪) از ۲۷۸ بیمار گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳ یا بدتر تهوع، استفراغ و کاهش اشتها بود. مرگ مرتبط با درمان در پنج بیمار (۲٪) گروه زولبتوکسیماب در برابر چهار بیمار (۱٪) گروه دارونما رخ داد. هیچ نشانهٔ ایمنی جدیدی شناسایی نشد.

نتیجه‌گیری

هدف‌گیری CLDN18.2 با زولبتوکسیماب در ترکیب با mFOLFOX6، در مقایسه با دارونما به‌همراه mFOLFOX6، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی را در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، CLDN18.2-مثبت، HER2-منفی، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک به‌طور معنادار طولانی‌تر کرد. زولبتوکسیماب به‌همراه mFOLFOX6 ممکن است یک درمان خط اول جدید برای این بیماران باشد.

منبع مالی

Astellas Pharma, Inc.

محدودیت‌ها

فقط بیماران CLDN18.2-مثبت با تعریف مشخص (۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها) وارد شدند. میزان پاسخ عینی در دو گروه تقریباً یکسان بود (۴۰٫۳٪ در برابر ۳۹٫۷٪ طبق برچسب FDA) و عوارض گوارشی شدید بیشتر بود. مقایسهٔ مستقیم با ترکیب ایمنی‌درمانی و شیمی‌درمانی انجام نشده و داده دربارهٔ ترکیب زولبتوکسیماب با مهارکننده‌های PD-1 در این مطالعه وجود ندارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.