کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

متوترکسات، وین‌بلاستین، دوکسوروبیسین و سیس‌پلاتین با دوز فشرده پیرامون جراحی در سرطان مثانه مهاجم به عضله: پیامدهای بقا در ۵ سال در یک مطالعه فاز ۳ تصادفی باز

Lancet Oncol · ۲۰۲۴۵۰۰ بیمار (۴۹۳ در جمعیت نهایی قصد درمان)

Perioperative dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in muscle-invasive bladder cancer (VESPER): survival endpoints at 5 years in an open-label, randomised, phase 3 studyPfister C, Gravis G, Flechon A, Chevreau C, Mahammedi H, Laguerre B, et al. Lancet Oncol. 2024. 25:255-264

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: VESPER (پیامدهای ۵ ساله)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (۲۸ مرکز در فرانسه)
حجم نمونه: ۵۰۰ بیمار (۴۹۳ در جمعیت نهایی قصد درمان)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT01812369

به زبان ساده

در این مطالعه فرانسوی، بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله پیش از جراحی یکی از دو رژیم شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین را گرفتند. در کسانی که شیمی‌درمانی را پیش از جراحی گرفتند، رژیم شش‌دوره‌ای dd-MVAC در مقایسه با چهار دوره جمسیتابین-سیس‌پلاتین احتمال زنده بودن پس از ۵ سال را از ۵۷٪ به ۶۶٪ رساند.

نتایج کلیدی

۶۶٪ در برابر ۵۷٪

بقای کلی ۵ ساله در زیرگروه نئوادجوانت

نسبت خطر ۰٫۷۱ (۰٫۵۲ تا ۰٫۹۷)

۲۴٪ در برابر ۳۸٪

بروز تجمعی ۵ ساله مرگ ناشی از سرطان مثانه (نئوادجوانت)

نسبت خطر ۰٫۵۵ (۰٫۳۹ تا ۰٫۷۸)

۶۴٪ در برابر ۵۶٪

بقای کلی ۵ ساله در کل جمعیت پیرامون جراحی

نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده ۰٫۷۹ (۰٫۵۹ تا ۱٫۰۵)؛ غیرمعنادار

داروهای این مطالعه:جمسیتابین (جمزار)دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

dd-MVAC نئوادجوانت (VESPER)

MIBC cT2 تا T4a N0 M0 واجد شرایط سیس‌پلاتین پیش از سیستکتومی (در VESPER: کلیرانس کراتینین ≥۴۰ میلی‌لیتر/دقیقه، WHO ۰ تا ۱، کسر جهشی بطن چپ ≥۵۰٪)طول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

MIBC cT2 تا T4a N0 M0 واجد شرایط سیس‌پلاتین پیش از سیستکتومی (در VESPER: کلیرانس کراتینین ≥۴۰ میلی‌لیتر/دقیقه، WHO ۰ تا ۱، کسر جهشی بطن چپ ≥۵۰٪)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
متوترکسات	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
وین‌بلاستین	۳ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۲
دوکسوروبیسین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۲
سیس‌پلاتین	۷۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۲
G-CSF	—	—	روزهای ۳ و ۹ (طبق ثبت کارآزمایی)

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: ۶ دوره، سپس سیستکتومی

رژیم کارآزمایی VESPER طبق ثبت ClinicalTrials.gov.

در صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

جمسیتابین-سیس‌پلاتین (GC) نئوادجوانت (VESPER)

MIBC واجد شرایط سیس‌پلاتین پیش از سیستکتومی؛ شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین ادجوانت در pT3/4 یا N+ بدون درمان نئوادجوانت نیز توصیه می‌شودطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

MIBC واجد شرایط سیس‌پلاتین پیش از سیستکتومی؛ شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین ادجوانت در pT3/4 یا N+ بدون درمان نئوادجوانت نیز توصیه می‌شود

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
جمسیتابین	۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۸
سیس‌پلاتین	۷۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۴ دوره، سپس سیستکتومی

دوزها از ثبت کارآزمایی VESPER؛ جایگاه طبق EAU. در بیمار ناتوان از سیس‌پلاتین، شیمی‌درمانی نئوادجوانت بدون سیس‌پلاتین توصیه نمی‌شود.

در صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱dd-MVAC

dd-MVAC هر ۲ هفته برای ۶ دوره: متوترکسات ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱؛ وین‌بلاستین ۳ میلی‌گرم/مترمربع، دوکسوروبیسین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع و سیس‌پلاتین ۷۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۲؛ G-CSF در روزهای ۳ و ۹ (طبق ثبت ClinicalTrials.gov).

۲جمسیتابین-سیس‌پلاتین (GC)

جمسیتابین ۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸ + سیس‌پلاتین ۷۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱، هر ۳ هفته برای ۴ دوره.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT01812369

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ تا ۸۰ ساله با سرطان مثانه اولیه و کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله (cT2 تا T4a N0 M0 برای درمان نئوادجوانت؛ pT3/pT4 یا pN+ برای درمان ادجوانت)، وضعیت عملکردی WHO ۰ یا ۱، هموگلوبین بیش از ۱۱ گرم/دسی‌لیتر، نوتروفیل ≥۱۵۰۰، پلاکت ≥۱۰۰ هزار، کلیرانس کراتینین ≥۴۰ میلی‌لیتر/دقیقه و کسر جهشی بطن چپ ≥۵۰٪؛ ۸۹٪ شیمی‌درمانی نئوادجوانت گرفتند.

نقاط پایانی

پیامدهای ثانویه: بقای کلی و زمان تا مرگ ناشی از سرطان مثانه در ۵ سال (پیامد اولیه بقای بدون پیشرفت ۳ ساله پیش‌تر گزارش شده بود).

ایمنی و عوارض

از ۱۹۰ مرگ، ۸۳٪ ناشی از پیشرفت سرطان مثانه و ۲٪ (چهار مورد) مرتبط با سمیت شیمی‌درمانی بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

VESPER پشتوانه ترجیح شش دوره dd-MVAC بر چهار دوره GC در شیمی‌درمانی نئوادجوانت بیماران مناسب است؛ هر دو رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی مبتنی بر سیس‌پلاتین مورد تأیید رهنمودها هستند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی بهینه پیرامون جراحی برای بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله تعریف نشده است. کارآزمایی VESPER (گروه تومورهای ادراری-تناسلی فرانسه و انجمن اورولوژی فرانسه V05) بهبود بقای بدون پیشرفت ۳ ساله را با متوترکسات، وین‌بلاستین، دوکسوروبیسین و سیس‌پلاتین با دوز فشرده (dd-MVAC) در مقایسه با جمسیتابین و سیس‌پلاتین (GC) در بیمارانی که درمان نئوادجوانت گرفتند گزارش کرد، اما نه در کل جمعیت پیرامون جراحی. در این مقاله، پیامدهای ثانویه بقای کلی و زمان تا مرگ ناشی از سرطان مثانه را در پیگیری ۵ ساله گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

VESPER یک کارآزمایی باز، تصادفی و فاز ۳ بود که در ۲۸ بیمارستان دانشگاهی یا مرکز جامع سرطان در فرانسه انجام شد و در آن بزرگسالان (۱۸ تا ۸۰ سال) با سرطان مثانه اولیه و کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله با تأیید بافت‌شناسی به‌طور تصادفی (۱:۱؛ اندازه بلوک چهار) به درمان با dd-MVAC (هر ۲ هفته، در مجموع شش دوره) یا GC (هر ۳ هفته، در مجموع چهار دوره) اختصاص یافتند. بقای کلی و زمان تا مرگ ناشی از سرطان مثانه (به‌صورت بروز تجمعی ۵ ساله مرگ ناشی از سرطان مثانه) بر اساس قصد درمان در همه بیماران تصادفی‌شده تحلیل شد. بقای کلی با روش کاپلان-مایر ارزیابی و گروه‌ها با آزمون لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده بر اساس نحوه تجویز شیمی‌درمانی (نئوادجوانت یا ادجوانت) و درگیری غدد لنفاوی مقایسه شدند. زمان تا مرگ ناشی از سرطان مثانه با مدل Aalen برای خطرات رقابتی و مدل رگرسیون Fine و Gray طبقه‌بندی‌شده بر اساس همان دو متغیر تحلیل شد. نتایج برای کل جمعیت پیرامون جراحی و برای زیرگروه‌های نئوادجوانت و ادجوانت ارائه شد. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شماره NCT01812369 ثبت شده و کامل شده است.

یافته‌ها

از ۲۵ فوریه ۲۰۱۳ تا ۱ مارس ۲۰۱۸، ۵۰۰ بیمار به‌طور تصادفی تخصیص یافتند که از آنان ۴۹۳ نفر در جمعیت نهایی قصد درمان وارد شدند (۲۴۵ [۵۰٪] در گروه GC و ۲۴۸ [۵۰٪] در گروه dd-MVAC؛ ۴۰۸ [۸۳٪] مرد و ۸۵ [۱۷٪] زن). ۴۳۷ بیمار (۸۹٪) شیمی‌درمانی نئوادجوانت دریافت کردند. میانه پیگیری ۵٫۳ سال (دامنه میان‌چارکی ۵٫۱ تا ۵٫۴) بود؛ تا زمان قطع ۵ ساله ۱۹۰ مرگ گزارش شد. در کل جمعیت پیرامون جراحی (کل جمعیت قصد درمان)، شواهدی از ارتباط بقای کلی ۵ ساله با درمان dd-MVAC در مقایسه با GC نیافتیم (۶۴٪ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۸ تا ۷۰] در برابر ۵۶٪ [۵۰ تا ۶۳]؛ نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده ۰٫۷۹ [۰٫۵۹ تا ۱٫۰۵]). زمان تا مرگ ناشی از سرطان مثانه در گروه dd-MVAC در مقایسه با گروه GC افزایش یافت (بروز تجمعی ۵ ساله مرگ: ۲۷٪ [۲۱ تا ۳۲] در برابر ۴۰٪ [۳۴ تا ۴۶]؛ نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده ۰٫۶۱ [۰٫۴۵ تا ۰٫۸۴]). در زیرگروه نئوادجوانت، بقای کلی ۵ ساله در گروه dd-MVAC در مقایسه با GC بهبود یافت (۶۶٪ [۶۰ تا ۷۳] در برابر ۵۷٪ [۵۰ تا ۶۴]؛ نسبت خطر ۰٫۷۱ [۰٫۵۲ تا ۰٫۹۷])، و همچنین زمان تا مرگ ناشی از سرطان مثانه (بروز تجمعی ۵ ساله: ۲۴٪ [۱۸ تا ۳۰] در برابر ۳۸٪ [۳۲ تا ۴۵]؛ نسبت خطر ۰٫۵۵ [۰٫۳۹ تا ۰٫۷۸]). در زیرگروه ادجوانت، به دلیل حجم کم نمونه نتایج قطعی نبود. پیشرفت سرطان مثانه علت مرگ در ۱۵۷ مورد (۸۳٪) از ۱۹۰ مرگ بود؛ سایر علل مرگ شامل رویدادهای قلبی-عروقی (هشت مرگ [۴٪])، مرگ مرتبط با سمیت شیمی‌درمانی (چهار [۲٪]) و سرطان‌های ثانویه (چهار [۲٪]) بود.

تفسیر

نتایج ما درباره بقای کلی ۵ ساله با تحلیل پیامد اولیه (بقای بدون پیشرفت ۳ ساله) هم‌خوان بود. شواهدی از بهبود بقای کلی با dd-MVAC نسبت به GC در کل جمعیت پیرامون جراحی نیافتیم، اما داده‌ها استفاده از شش دوره dd-MVAC را به‌جای چهار دوره GC در درمان نئوادجوانت پشتیبانی می‌کنند. این نتایج باید بر عمل بالینی و کارآزمایی‌های آینده ایمنی‌درمانی در سرطان مثانه اثر بگذارند.

منبع مالی

مؤسسه ملی سرطان فرانسه.

محدودیت‌ها

سود بقا در کل جمعیت پیرامون جراحی معنادار نبود و یافته زیرگروه نئوادجوانت باید با احتیاط تفسیر شود؛ کارآزمایی باز و محدود به فرانسه بود و بیماران بالای ۸۰ سال وارد نشدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.