کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لنفوم

آکسی‌کابتاژن سیلولوسل به‌عنوان درمان خط دوم لنفوم سلول B بزرگ

N Engl J Med · ۲۰۲۲۳۵۹ بیمار (۱۸۰ آکسی‌سل، ۱۷۹ درمان استاندارد)

Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell LymphomaLocke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. N Engl J Med. 2022. 386:640-654

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بقای بیماران با آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در لنفوم سلول B بزرگ (۲۰۲۳)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ZUMA-7
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، باز، بین‌المللی
حجم نمونه: ۳۵۹ بیمار (۱۸۰ آکسی‌سل، ۱۷۹ درمان استاندارد)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03391466

به زبان ساده

وقتی لنفوم سلول B بزرگ به درمان اول پاسخ نمی‌دهد یا طی یک سال برمی‌گردد، درمان قدیمی شیمی‌درمانی نجات‌بخش و سپس پیوند مغز استخوان بود که فقط در گروه کوچکی موفق بود. این مطالعه نشان داد که درمان CAR-T (مهندسی سلول‌های ایمنی خود بیمار) در این مرحله، کنترل بیماری را بسیار بهتر می‌کند و در پیگیری طولانی‌تر طول عمر را هم افزایش داد. عوارض مهم شامل تب و افت فشار (CRS) و گاهی گیجی یا مشکلات عصبی است که معمولاً گذرا هستند اما نیاز به مرکز مجهز دارند.

نتایج کلیدی

۸٫۳ در برابر ۲٫۰ ماه

میانه بقای بدون رویداد

HR ۰٫۴۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۱ تا ۰٫۵۱)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۲۴٫۹ ماه

۴۱٪ در برابر ۱۶٪

بقای بدون رویداد ۲۴ ماهه

۸۳٪ / ۶۵٪ در برابر ۵۰٪ / ۳۲٪

پاسخ کلی / پاسخ کامل

۵۴٫۶٪ در برابر ۴۶٫۰٪

بقای کلی ۴ ساله (تحلیل نهایی OS)

HR ۰٫۷۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۴ تا ۰٫۹۸)؛ P = 0.03؛ Westin و همکاران، NEJM 2023

داروهای این مطالعه:سیکلوفسفامید (اندوکسان)

کارت دوز و برنامه درمان

آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (CAR-T؛ ZUMA-7)

لنفوم بزرگ سلول B مقاوم به خط اول یا عود در ۱۲ ماه پس از خط اول؛ یا پس از ۲ خط درمان یا بیشترطول هر دوره: یک‌بارهدر صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لنفوم‌ها

لنفوم بزرگ سلول B مقاوم به خط اول یا عود در ۱۲ ماه پس از خط اول؛ یا پس از ۲ خط درمان یا بیشتر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنفودپلشن
سیکلوفسفامید + فلودارابین	سیکلوفسفامید ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
تزریق یک‌باره
آکسی‌کابتاژن سیلولوسل	۲ × ۱۰⁶ سلول CAR مثبت زنده/کیلوگرم (حداکثر ۲ × ۱۰⁸)	وریدی	روز ۰

طول هر دوره: یک‌باره
مدت درمان: یک‌باره

پیش‌دارو حدود ۱ ساعت قبل: استامینوفن ۶۵۰ میلی‌گرم خوراکی و دیفن‌هیدرامین ۱۲٫۵ میلی‌گرم؛ دسترسی به توسیلیزوماب الزامی است.

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لنفوم‌ها

سلول‌درمانی CAR-T خط دوم: آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (ZUMA-7) یا لیزوکابتاژن مارالوسل (TRANSFORM)

لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان خط اول یا عود طی ۱۲ ماه پس از آن (کاندید درمان شدید)طول هر دوره: تک‌دوزدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: DLBCL عودکرده یا مقاوم، مناسب پیوند یا CAR-T

لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان خط اول یا عود طی ۱۲ ماه پس از آن (کاندید درمان شدید)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
axi-cel: کاهش لنفوسیت
سیکلوفسفامید	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
axi-cel
آکسی‌کابتاژن سیلولوسل	۲ × ۱۰⁶ سلول T زنده CAR مثبت به ازای هر کیلوگرم (حداکثر ۲ × ۱۰⁸ سلول)	وریدی	یک بار، روز ۰
liso-cel: کاهش لنفوسیت
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
سیکلوفسفامید	۳۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
liso-cel
لیزوکابتاژن مارالوسل	۹۰ تا ۱۱۰ × ۱۰⁶ سلول T زنده CAR مثبت	وریدی	یک بار، ۲ تا ۷ روز پس از پایان کاهش لنفوسیت

طول هر دوره: تک‌دوز
مدت درمان: یک بار تزریق

دوزها از برچسب FDA داروهای YESCARTA و BREYANZI. پیش از تزریق، استامینوفن و آنتی‌هیستامین H1؛ توسیلیزوماب و تجهیزات اورژانس باید در دسترس باشد؛ بیمار دست‌کم ۲ هفته پس از تزریق axi-cel نزدیک مرکز درمانی بماند. در ZUMA-7 سندرم رهایی سیتوکین درجه ۳ یا بالاتر در ۶٪ و عوارض عصبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۱٪ رخ داد. در نارسایی کلیه، دوز فلودارابین و سیکلوفسفامید طبق برچسب این داروها تنظیم شود.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: DLBCL عودکرده یا مقاوم، مناسب پیوند یا CAR-T

آماده‌سازی لنفودپلیشن پیش از CAR-T (ZUMA-7)

پیش از آکسی‌کابتاژن سیلولوسلطول هر دوره: یک باردر صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

پیش از آکسی‌کابتاژن سیلولوسل

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سیکلوفسفامید	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روزهای پنجم، چهارم و سوم پیش از تزریق CAR-T
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روزهای پنجم، چهارم و سوم پیش از تزریق CAR-T

طول هر دوره: یک بار
مدت درمان: ۳ روز (روز صفر: تزریق سلول‌ها)

دوزها و روزها طبق برچسب FDA آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (یسکارتا) و کارآزمایی ZUMA-7. پیش از شروع آماده‌سازی، از آماده بودن فرآورده CAR-T بیمار اطمینان حاصل شود.

در صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (axi-cel)

شیمی‌درمانی آماده‌سازی با سیکلوفسفامید ۵۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز و فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز وریدی به مدت ۳ روز، سپس یک بار انفوزیون وریدی آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (Axicabtagene ciloleucel) با دوز هدف ۲ × ۱۰^۶ سلول T دارای CAR ضد CD19 به ازای هر کیلوگرم در روز صفر.

۲درمان استاندارد

دو یا سه چرخه ۲۱ روزه شیمی‌ایمنی‌درمانی نجات‌بخش انتخابی پژوهشگر (R-ICE، R-ESHAP، R-GDP یا R-DHAP با دوزهای تعریف‌شده در پروتکل)، و در پاسخ‌دهندگان شیمی‌درمانی با دوز بالا و پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03391466 (دوز هدف ۲ × ۱۰⁶ سلول CAR-T/کیلوگرم و رژیم آماده‌سازی)؛ نتایج OS از Westin JR و همکاران، NEJM 2023 (doi:10.1056/NEJMoa2301665)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ که به درمان خط اول شیمی‌ایمنی‌درمانی مقاوم بودند یا طی ۱۲ ماه پس از آن عود کردند (عود زودرس) و کاندیدای پیوند اتولوگ بودند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رویداد بر اساس بازبینی مرکزی کورشده.

پیامدهای ثانویه کلیدی: پاسخ و بقای کلی؛ ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۹۱٪ دریافت‌کنندگان axi-cel و ۸۳٪ گروه استاندارد. در گروه axi-cel: سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) درجه ۳ یا بالاتر ۶٪ و رویدادهای عصبی درجه ۳ یا بالاتر ۲۱٪. هیچ مرگی ناشی از CRS یا رویدادهای عصبی رخ نداد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این مطالعه، FDA در آوریل ۲۰۲۲ آکسی‌سل (Yescarta) را برای لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به خط اول یا عودکرده طی ۱۲ ماه تأیید کرد و EMA نیز آن را تأیید نمود. تحلیل نهایی بقای کلی (Westin و همکاران، NEJM 2023) با میانه پیگیری ۴۷٫۲ ماه، برتری بقای کلی را نشان داد (بقای کلی ۴ ساله ۵۴٫۶٪ در برابر ۴۶٫۰٪؛ HR ۰٫۷۳؛ P = 0.03). CAR-T اکنون در رهنمودها درمان استاندارد خط دوم برای عود زودرس یا بیماری مقاوم اولیه است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

پیش‌آگهی بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ که پس از دریافت شیمی‌ایمنی‌درمانی خط اول زود عود می‌کنند یا مقاوم هستند، ضعیف است.

روش‌ها

در این کارآزمایی بین‌المللی فاز ۳، بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ را که به شیمی‌ایمنی‌درمانی خط اول مقاوم بودند یا حداکثر ۱۲ ماه پس از آن عود کرده بودند، به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (axi-cel؛ یک درمان سلولی T اتولوگ با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک ضد CD19) یا درمان استاندارد (دو یا سه چرخه شیمی‌ایمنی‌درمانی تعریف‌شده در پروتکل و انتخاب‌شده توسط پژوهشگر و سپس شیمی‌درمانی با دوز بالا همراه با پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی در بیماران پاسخ‌دهنده به شیمی‌ایمنی‌درمانی) اختصاص دادیم. پیامد اصلی، بقای بدون رویداد بر اساس بازبینی مرکزی کورشده بود. پیامدهای ثانویه کلیدی پاسخ و بقای کلی بود. ایمنی نیز ارزیابی شد.

نتایج

در مجموع ۱۸۰ بیمار به‌طور تصادفی به دریافت axi-cel و ۱۷۹ بیمار به درمان استاندارد اختصاص یافتند. تحلیل پیامد اصلی بقای بدون رویداد نشان داد که درمان با axi-cel بر درمان استاندارد برتری دارد. در میانه پیگیری ۲۴٫۹ ماه، میانه بقای بدون رویداد در گروه axi-cel ۸٫۳ ماه و در گروه درمان استاندارد ۲٫۰ ماه بود و بقای بدون رویداد ۲۴ ماهه به ترتیب ۴۱٪ و ۱۶٪ بود (نسبت خطر رویداد یا مرگ ۰٫۴۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۱ تا ۰٫۵۱؛ P<0.001). پاسخ در ۸۳٪ بیماران گروه axi-cel و ۵۰٪ بیماران گروه درمان استاندارد رخ داد (پاسخ کامل به ترتیب ۶۵٪ و ۳۲٪). در یک تحلیل میانی، بقای کلی تخمینی ۲ ساله در گروه axi-cel ۶۱٪ و در گروه درمان استاندارد ۵۲٪ بود. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر در ۹۱٪ بیمارانی که axi-cel دریافت کردند و ۸۳٪ بیمارانی که درمان استاندارد دریافت کردند رخ داد. در میان دریافت‌کنندگان axi-cel، سندرم آزادسازی سیتوکین درجه ۳ یا بالاتر در ۶٪ و رویدادهای عصبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۱٪ رخ داد. هیچ مرگی مرتبط با سندرم آزادسازی سیتوکین یا رویدادهای عصبی رخ نداد.

نتیجه‌گیری

درمان با axi-cel در مقایسه با درمان استاندارد به بهبود معنادار بقای بدون رویداد و پاسخ، با سطح مورد انتظار عوارض سمی شدید، منجر شد. (با حمایت مالی Kite؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه ZUMA-7: NCT03391466.)

محدودیت‌ها

مطالعه باز بود. تنها بیماران مناسب پیوند وارد شدند. در گروه استاندارد بخش زیادی از بیماران به شیمی‌درمانی نجات‌بخش پاسخ ندادند و به پیوند نرسیدند؛ بسیاری از آن‌ها بعداً CAR-T دریافت کردند. CAR-T به زیرساخت تخصصی، زمان تولید و هزینه بالا نیاز دارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.