کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

ایووسیدنیب و آزاسیتیدین در لوسمی میلوئیدی حاد دارای جهش IDH1

N Engl J Med · ۲۰۲۲۱۴۶ بیمار (۷۲ ایووسیدنیب + آزاسیتیدین، ۷۴ دارونما + آزاسیتیدین)

Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid LeukemiaMontesinos P, Recher C, Vives S, Zarzycka E, Wang J, Bertani G, et al. N Engl J Med. 2022. 386:1519-1531

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: AGILE
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده با دارونمای مشابه (ایووسیدنیب یا دارونما، هر دو همراه با آزاسیتیدین)
حجم نمونه: ۱۴۶ بیمار (۷۲ ایووسیدنیب + آزاسیتیدین، ۷۴ دارونما + آزاسیتیدین)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03173248

به زبان ساده

در برخی بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد، سلول‌های سرطانی تغییری ژنتیکی به نام جهش IDH1 دارند. این مطالعه بیمارانی را بررسی کرد که برای شیمی‌درمانی شدید مناسب نبودند. افزودن قرص روزانه ایووسیدنیب به تزریق آزاسیتیدین، میانه طول عمر را از حدود ۸ ماه به ۲۴ ماه رساند و احتمال ماندن بدون عود یا شکست درمان را بیشتر کرد. عفونت‌ها در این گروه کمتر بود، اما کاهش گلبول‌های سفید و خونریزی بیشتر دیده شد. عارضه‌ای به نام «سندرم تمایز» نیز ممکن است رخ دهد، بنابراین هر علامت تازه در طول درمان را باید سریع به تیم درمان اطلاع داد.

نتایج کلیدی

HR ۰٫۳۳

بقای بدون رویداد

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۶ تا ۰٫۶۹؛ P=0.002؛ میانه پیگیری ۱۲٫۴ ماه

۳۷٪ در برابر ۱۲٪

احتمال بقای بدون رویداد در ۱۲ ماه

برآورد

۲۴٫۰ در برابر ۷٫۹ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۴۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۷ تا ۰٫۷۳)؛ P=0.001

۲۸٪ در برابر ۳۴٪

نوتروپنی تب‌دار درجه ۳ یا بالاتر

۲۷٪ در برابر ۱۶٪

نوتروپنی درجه ۳ یا بالاتر

۴۱٪ در برابر ۲۹٪

خونریزی (هر درجه)

۲۸٪ در برابر ۴۹٪

عفونت (هر درجه)

۱۴٪ در برابر ۸٪

سندرم تمایز (هر درجه)

کارت دوز و برنامه درمان

ایووسیدنیب + آزاسیتیدین (AGILE)

AML تازه‌تشخیص با جهش IDH1 در ۷۵ سال یا بیشتر یا با بیماری همراه مانع درمان شدیدزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

AML تازه‌تشخیص با جهش IDH1 در ۷۵ سال یا بیشتر یا با بیماری همراه مانع درمان شدید

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
همه دوره‌ها
ایووسیدنیب	۵۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز (بدون غذای پرچرب)	خوراکی	پیوسته از روز ۱ دوره ۱
آزاسیتیدین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز	زیرجلدی یا وریدی	روز ۱ تا ۷ (یا روز ۱ تا ۵ و ۸ تا ۹)

برنامه دوره‌ها: هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت؛ دست‌کم ۶ ماه برای فرصت پاسخ

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز. نوار قلب پیش از شروع، هفتگی در ۳ هفته اول و سپس دست‌کم ماهانه؛ QTc بیش از ۴۸۰ تا ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با ۵۰۰ میلی‌گرم پس از رسیدن به ≤۴۸۰؛ بیش از ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با ۲۵۰ میلی‌گرم. لکوسیتوز غیرعفونی (بیش از ۲۵×۱۰^۹ در لیتر): هیدروکسی‌اوره. با مهارکننده قوی CYP3A4 دوز ۲۵۰ میلی‌گرم.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ایووسیدنیب + آزاسیتیدین

ایووسیدنیب (Ivosidenib) ۵۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، همراه با آزاسیتیدین (Azacitidine) ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن، زیرجلدی یا وریدی، به مدت ۷ روز در هر دوره ۲۸ روزه. مدت درمان در کارآزمایی: جزئیات بیشتر در متن کامل مقاله.

طبق برچسب FDA (Tibsovo): ایووسیدنیب ۵۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز همراه با آزاسیتیدین ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع زیرجلدی یا وریدی روزانه در روزهای ۱ تا ۷ (یا روزهای ۱ تا ۵ و ۸ تا ۹) هر دوره ۲۸ روزه؛ دست‌کم ۶ ماه ادامه یابد تا فرصت پاسخ فراهم شود؛ ایووسیدنیب همراه با غذای پرچرب مصرف نشود.

۲دارونما + آزاسیتیدین (گروه کنترل)

دارونمای مشابه ایووسیدنیب همراه با آزاسیتیدین ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع زیرجلدی یا وریدی به مدت ۷ روز در هر دوره ۲۸ روزه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (N Engl J Med ۲۰۲۲) و برچسب FDA ایووسیدنیب (Tibsovo؛ DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) تازه تشخیص‌داده‌شده دارای جهش IDH1 که برای شیمی‌درمانی القایی شدید واجد شرایط نبودند. سایر معیارهای ورود در چکیده ذکر نشده است.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رویداد (EFS)، یعنی زمان از تصادفی‌سازی تا شکست درمان (نرسیدن به بهبودی کامل تا هفته ۲۴)، عود پس از بهبودی یا مرگ به هر علت، هر کدام که زودتر رخ دهد.

سایر پیامدهای گزارش‌شده در چکیده: بقای کلی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض شایع درجه ۳ یا بالاتر (ایووسیدنیب + آزاسیتیدین در برابر دارونما + آزاسیتیدین): نوتروپنی تب‌دار ۲۸٪ در برابر ۳۴٪ و نوتروپنی ۲۷٪ در برابر ۱۶٪. خونریزی با هر درجه ۴۱٪ در برابر ۲۹٪ و عفونت با هر درجه ۲۸٪ در برابر ۴۹٪. سندرم تمایز با هر درجه در ۱۴٪ در برابر ۸٪ بیماران رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

طبق برچسب FDA، ایووسیدنیب (Tibsovo) همراه با آزاسیتیدین یا به‌صورت تک‌دارویی برای درمان AML تازه تشخیص‌داده‌شده دارای جهش IDH1 در بزرگسالان ۷۵ سال و بالاتر یا بزرگسالانی که بیماری‌های همراهشان مانع استفاده از شیمی‌درمانی القایی شدید است، اندیکاسیون دارد. AGILE نشان داد که در این بیماران افزودن ایووسیدنیب به آزاسیتیدین، هم بقای بدون رویداد و هم بقای کلی را در مقایسه با آزاسیتیدین همراه با دارونما بهبود می‌دهد. این گزینه فقط برای بیماران دارای جهش IDH1 کاربرد دارد، بنابراین دانستن وضعیت این جهش در زمان تشخیص لازم است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ترکیب ایووسیدنیب (ivosidenib)، یک مهارکننده آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز ۱ (IDH1) جهش‌یافته، با آزاسیتیدین (azacitidine) در یک کارآزمایی فاز 1b روی بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) تازه تشخیص‌داده‌شده دارای جهش IDH1، فعالیت بالینی امیدوارکننده‌ای نشان داده بود.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده دارای جهش IDH1 را که برای شیمی‌درمانی القایی شدید واجد شرایط نبودند، به‌طور تصادفی به دریافت ایووسیدنیب خوراکی (۵۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز) و آزاسیتیدین زیرجلدی یا وریدی (۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن به مدت ۷ روز در دوره‌های ۲۸ روزه) یا دارونمای مشابه و آزاسیتیدین اختصاص دادیم. پیامد اصلی بقای بدون رویداد بود که به‌صورت زمان از تصادفی‌سازی تا شکست درمان (یعنی نرسیدن بیمار به بهبودی کامل تا هفته ۲۴)، عود پس از بهبودی یا مرگ به هر علت، هر کدام که زودتر رخ دهد، تعریف شد.

نتایج

جمعیت قصد درمان شامل ۱۴۶ بیمار بود: ۷۲ نفر در گروه ایووسیدنیب و آزاسیتیدین و ۷۴ نفر در گروه دارونما و آزاسیتیدین. در میانه پیگیری ۱۲٫۴ ماه، بقای بدون رویداد در گروه ایووسیدنیب و آزاسیتیدین به‌طور معناداری طولانی‌تر از گروه دارونما و آزاسیتیدین بود (نسبت خطر شکست درمان، عود پس از بهبودی یا مرگ: ۰٫۳۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۶ تا ۰٫۶۹؛ P=0.002). احتمال برآوردشده باقی‌ماندن بیمار بدون رویداد در ۱۲ ماه، در گروه ایووسیدنیب و آزاسیتیدین ۳۷٪ و در گروه دارونما و آزاسیتیدین ۱۲٪ بود. میانه بقای کلی با ایووسیدنیب و آزاسیتیدین ۲۴٫۰ ماه و با دارونما و آزاسیتیدین ۷٫۹ ماه بود (نسبت خطر مرگ: ۰٫۴۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۷ تا ۰٫۷۳؛ P=0.001). عوارض جانبی شایع درجه ۳ یا بالاتر شامل نوتروپنی تب‌دار (۲۸٪ با ایووسیدنیب و آزاسیتیدین و ۳۴٪ با دارونما و آزاسیتیدین) و نوتروپنی (به ترتیب ۲۷٪ و ۱۶٪) بود؛ بروز رویدادهای خونریزی با هر درجه به ترتیب ۴۱٪ و ۲۹٪ بود. بروز عفونت با هر درجه با ایووسیدنیب و آزاسیتیدین ۲۸٪ و با دارونما و آزاسیتیدین ۴۹٪ بود. سندرم تمایز (differentiation syndrome) با هر درجه در ۱۴٪ بیماران دریافت‌کننده ایووسیدنیب و آزاسیتیدین و ۸٪ بیماران دریافت‌کننده دارونما و آزاسیتیدین رخ داد.

نتیجه‌گیری

ایووسیدنیب و آزاسیتیدین در مقایسه با دارونما و آزاسیتیدین، در این جمعیت بیماران که درمانشان دشوار است، سود بالینی معناداری نشان داد. نوتروپنی تب‌دار و عفونت‌ها در گروه ایووسیدنیب و آزاسیتیدین کمتر از گروه دارونما و آزاسیتیدین بود، در حالی که نوتروپنی و خونریزی در گروه ایووسیدنیب و آزاسیتیدین بیشتر بود. (با حمایت مالی Agios Pharmaceuticals و Servier Pharmaceuticals؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی AGILE: NCT03173248.)

محدودیت‌ها

جمعیت مطالعه نسبتاً کوچک بود (۱۴۶ بیمار) و میانه پیگیری در این گزارش ۱۲٫۴ ماه بود. فقط بیماران دارای جهش IDH1 که برای شیمی‌درمانی شدید واجد شرایط نبودند وارد شدند. گروه مقایسه آزاسیتیدین همراه با دارونما بود و مقایسه مستقیم با سایر ترکیب‌های مبتنی بر آزاسیتیدین (مانند ونتوکلاکس + آزاسیتیدین) انجام نشده است. نوتروپنی، خونریزی و سندرم تمایز در گروه ایووسیدنیب بیشتر بود. مطالعه با حمایت مالی شرکت‌های سازنده انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.