کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

دوروالوماب (Durvalumab) به‌همراه پلاتین-اتوپوزاید در برابر پلاتین-اتوپوزاید در درمان خط اول سرطان ریه سلول کوچک مرحله گسترده: یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌شده، کنترل‌شده و باز (بدون کورسازی)

The Lancet · ۲۰۱۹۵۳۷ بیمار در دو گروه گزارش‌شده در این مقاله (۲۶۸ بیمار در گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید و ۲۶۹ بیمار در گروه پلاتین-اتوپوزاید)

Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trialPaz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, et al. The Lancet. 2019. 394:1929-1939

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CASPIAN
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده، کنترل‌شده و باز (بدون کورسازی) در ۲۰۹ مرکز در ۲۳ کشور؛ تصادفی‌سازی ۱:۱:۱ به سه گروه. در این مقاله نتایج تحلیل میان‌دوره‌ای برنامه‌ریزی‌شده برای مقایسه دوروالوماب به‌همراه پلاتین-اتوپوزاید با پلاتین-اتوپوزاید به‌تنهایی گزارش شده است.
حجم نمونه: ۵۳۷ بیمار در دو گروه گزارش‌شده در این مقاله (۲۶۸ بیمار در گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید و ۲۶۹ بیمار در گروه پلاتین-اتوپوزاید)
منبع: The Lancet · ۲۰۱۹
شناسه کارآزمایی: NCT03043872

به زبان ساده

سرطان ریه سلول کوچک اغلب در مرحله گسترده تشخیص داده می‌شود و درمان آن دشوار است. در این مطالعه، افزودن داروی ایمونوتراپی دوروالوماب به شیمی‌درمانی استاندارد (پلاتین و اتوپوزاید) در شروع درمان باعث شد بیماران به‌طور میانگین بیشتر زنده بمانند (۱۳٫۰ ماه در برابر ۱۰٫۳ ماه). میزان عوارض جدی در دو گروه مشابه بود. درباره مناسب بودن این درمان برای شما با پزشک معالج خود صحبت کنید.

نتایج کلیدی

۰٫۷۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۱)

نسبت مخاطره (HR) برای بقای کلی

p=۰٫۰۰۴۷

۱۳٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۱٫۵ تا ۱۴٫۸) در برابر ۱۰٫۳ ماه (۹٫۳ تا ۱۱٫۲)

میانه بقای کلی

دوروالوماب + پلاتین-اتوپوزاید در برابر پلاتین-اتوپوزاید

۳۴٪ (۲۶٫۹ تا ۴۱٫۰) در برابر ۲۵٪ (۱۸٫۴ تا ۳۱٫۶)

بیماران زنده در ماه ۱۸

دوروالوماب + پلاتین-اتوپوزاید در برابر پلاتین-اتوپوزاید

داروهای این مطالعه:سیس‌پلاتین (پلاتینول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

دوروالوماب + اتوپوزاید + پلاتین (CASPIAN)

SCLC گسترده، بدون شیمی‌درمانی قبلی؛ WHO PS ۰–۱؛ متاستاز مغزی بی‌علامت یا درمان‌شده مجازدر صفحه «سرطان ریه» · سرطان ریه سلول‌کوچک: خط اول

SCLC گسترده، بدون شیمی‌درمانی قبلی؛ WHO PS ۰–۱؛ متاستاز مغزی بی‌علامت یا درمان‌شده مجاز

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القایی: ۴ دوره ۲۱ روزه
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی (۶۰ دقیقه)	روز ۱ (پیش از شیمی‌درمانی)
کربوپلاتین یا سیس‌پلاتین	AUC ۵ یا ۶، یا ۷۵ تا ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
اتوپوزاید	۸۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۲ و ۳
نگهدارنده
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۴ هفته

طول هر دوره: هر ۲۱ روز (نگهدارنده هر ۲۸ روز)
مدت درمان: ۴ دوره القایی، سپس دوروالوماب تا پیشرفت یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب FDA دوروالوماب (شرح کارآزمایی CASPIAN)؛ رهنمود. وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم همراه شیمی‌درمانی، سپس ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته.

در صفحه «سرطان ریه» · سرطان ریه سلول‌کوچک: خط اول

SCLC گسترده (رژیم CASPIAN)

خط اولطول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۲۸ روزدر صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان ریه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القایی: ۴ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	روز ۱، هر ۳ هفته
اتوپوزید + کربوپلاتین یا سیس‌پلاتین	طبق برچسب همان داروها	وریدی	پس از دوروالوماب
نگهدارنده
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هر ۴ هفته

طول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته همراه شیمی‌درمانی، سپس ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته.

در صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان ریه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱دوروالوماب + پلاتین-اتوپوزاید

القایی (تا ۴ دوره ۲۱ روزه): دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ + اتوپوزاید ۸۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روزهای ۱ تا ۳ + به انتخاب پژوهشگر کربوپلاتین AUC ۵ تا ۶ میلی‌گرم/میلی‌لیتر·دقیقه یا سیس‌پلاتین ۷۵ تا ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ (انتخاب پلاتین با توجه به کلیرانس کراتینین).

نگهدارنده: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ ادامه پس از پیشرفت در بیماران پایدار با فایده بالینی مجاز بود. PCI در این گروه داده نمی‌شد (۲۶۸ بیمار). برچسب FDA برای وزن <۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته با شیمی‌درمانی و سپس ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته.

۲دوروالوماب + ترملیموماب + پلاتین-اتوپوزاید

القایی (تا ۴ دوره ۲۱ روزه): دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم + ترملیموماب ۷۵ میلی‌گرم وریدی روز ۱ همراه همان پلاتین-اتوپوزاید؛ یک دوز اضافی ترملیموماب در هفته ۱۶. نگهدارنده: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته تا پیشرفت. نتایج این گروه در این مقاله گزارش نشده است.

۳پلاتین-اتوپوزاید (گروه کنترل)

تا ۶ دوره پلاتین-اتوپوزاید هر ۲۱ روز: اتوپوزاید ۸۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روزهای ۱ تا ۳ + به انتخاب پژوهشگر کربوپلاتین AUC ۵ تا ۶ میلی‌گرم/میلی‌لیتر·دقیقه یا سیس‌پلاتین ۷۵ تا ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ (انتخاب پلاتین با توجه به کلیرانس کراتینین)؛ سپس پرتودرمانی پیشگیرانه مغز (PCI) به صلاح‌دید پژوهشگر (۲۶۹ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله، برچسب FDA ایمفینزی (DailyMed، بخش ۱۴٫۲ و ۲٫۲، نسخه سپتامبر ۲۰۲۶) و ClinicalTrials.gov NCT03043872 (دوز اضافی ترملیموماب در هفته ۱۶)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان ریه سلول‌کوچک مرحله گسترده (ES-SCLC) درمان‌نشده، مناسب برای شیمی‌درمانی خط اول پایه پلاتین، با وضعیت عملکردی WHO صفر یا ۱ و بیماری قابل اندازه‌گیری (RECIST ۱٫۱). متاستاز مغزی بی‌علامت یا درمان‌شده مجاز بود. معیارهای خروج (برچسب FDA): سابقه پرتودرمانی قفسه سینه، نقص ایمنی اولیه فعال، اختلالات خودایمنی (از جمله سندرم پارانئوپلاستیک) و سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک در ۱۴ روز اخیر. طبقه‌بندی بر اساس پلاتین برنامه‌ریزی‌شده در دوره ۱. ورود بیماران بین ۲۷ مارس ۲۰۱۷ و ۲۹ مه ۲۰۱۸.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای کلی (OS) در جمعیت قصد درمان (ITT). ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز از درمان تخصیص‌یافته را دریافت کردند ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ با هر علتی در ۱۶۳ نفر (۶۲٪) از ۲۶۵ بیمار درمان‌شده در گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید و ۱۶۶ نفر (۶۲٪) از ۲۶۶ بیمار در گروه پلاتین-اتوپوزاید رخ داد. عوارض منجر به مرگ در ۱۳ بیمار (۵٪) در برابر ۱۵ بیمار (۶٪). طبق برچسب FDA: قطع دوروالوماب به علت عارضه ۷٪؛ عوارض جدی ۳۱٪ (نوتروپنی تب‌دار ۴٫۵٪، ذات‌الریه ۲٫۳٪، کم‌خونی ۱٫۹٪، پان‌سیتوپنی ۱٫۵٪، پنومونیت ۱٫۱٪). در گروه کنترل ۵۷٪ بیماران ۶ دوره شیمی‌درمانی و ۸٪ PCI گرفتند. یافته‌های ایمنی با نمایه شناخته‌شده همه داروها سازگار بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس چکیده، افزودن دوروالوماب به شیمی‌درمانی پلاتین-اتوپوزاید در درمان خط اول ES-SCLC بقای کلی را به‌طور معنادار بهبود داد، بدون افزایش آشکار عوارض درجه ۳ یا ۴. این یافته پشتوانه‌ای برای ترکیب ایمونوتراپی با شیمی‌درمانی در این بیماران است. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های رسمی راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود و در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیشتر بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) در زمان تشخیص در مرحله گسترده بیماری هستند و پیش‌آگهی همچنان ضعیف است. اخیراً ایمونوتراپی در SCLC مرحله گسترده (ES-SCLC) فعالیت بالینی نشان داده است. کارآزمایی CASPIAN دوروالوماب را، با یا بدون ترملیموماب، در ترکیب با اتوپوزاید به‌همراه سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین (پلاتین-اتوپوزاید) در بیماران مبتلا به ES-SCLC که قبلاً درمان نشده بودند بررسی کرد.

روش‌ها

این کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌شده و باز در ۲۰۹ مرکز در ۲۳ کشور انجام شد. بیماران واجد شرایط، بزرگسالان مبتلا به ES-SCLC درمان‌نشده با وضعیت عملکردی ۰ یا ۱ بر اساس WHO و بیماری قابل اندازه‌گیری بر اساس معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای solid نسخه ۱٫۱ بودند. بیماران با نسبت ۱:۱:۱ به‌طور تصادفی به یکی از سه گروه تخصیص یافتند: دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید؛ دوروالوماب به‌علاوه ترملیموماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید؛ یا پلاتین-اتوپوزاید به‌تنهایی. همه داروها به‌صورت وریدی تجویز شدند. پلاتین-اتوپوزاید شامل اتوپوزاید ۸۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱ تا ۳ هر دوره، به‌همراه کربوپلاتین با سطح زیر منحنی (AUC) ۵ تا ۶ میلی‌گرم/میلی‌لیتر در دقیقه یا سیس‌پلاتین ۷۵ تا ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع (در روز ۱ هر دوره) به انتخاب پژوهشگر بود. بیماران در گروه‌های ایمونوتراپی تا چهار دوره پلاتین-اتوپوزاید به‌همراه دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم، با یا بدون ترملیموماب ۷۵ میلی‌گرم، هر ۳ هفته دریافت کردند و سپس دوروالوماب نگه‌دارنده ۱۵۰۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته؛ و در گروه پلاتین-اتوپوزاید تا شش دوره پلاتین-اتوپوزاید هر ۳ هفته به‌علاوه پرتودرمانی پیشگیرانه مغز (به صلاح‌دید پژوهشگر) دریافت شد. نقطه پایانی اصلی، بقای کلی در جمعیت قصد درمان (ITT) بود. ما نتایج گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید را در مقابل گروه پلاتین-اتوپوزاید از یک تحلیل میان‌دوره‌ای برنامه‌ریزی‌شده گزارش می‌کنیم. ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز از درمان مطالعه تخصیص‌یافته را دریافت کردند ارزیابی شد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شناسه NCT03043872 ثبت شده و ادامه دارد.

نتایج

بیماران بین ۲۷ مارس ۲۰۱۷ و ۲۹ مه ۲۰۱۸ وارد مطالعه شدند. ۲۶۸ بیمار به گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید و ۲۶۹ بیمار به گروه پلاتین-اتوپوزاید تخصیص یافتند. دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید با بهبود معنادار بقای کلی همراه بود، با نسبت مخاطره ۰٫۷۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۱؛ p=۰٫۰۰۴۷)؛ میانه بقای کلی در گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید ۱۳٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۱٫۵ تا ۱۴٫۸) در برابر ۱۰٫۳ ماه (۹٫۳ تا ۱۱٫۲) در گروه پلاتین-اتوپوزاید بود، و ۳۴٪ (۲۶٫۹ تا ۴۱٫۰) در برابر ۲۵٪ (۱۸٫۴ تا ۳۱٫۶) از بیماران در ماه ۱۸ زنده بودند. عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ با هر علتی در ۱۶۳ نفر (۶۲٪) از ۲۶۵ بیمار درمان‌شده در گروه دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید و ۱۶۶ نفر (۶۲٪) از ۲۶۶ بیمار در گروه پلاتین-اتوپوزاید رخ داد؛ عوارض منجر به مرگ در ۱۳ بیمار (۵٪) و ۱۵ بیمار (۶٪) رخ داد.

نتیجه‌گیری

دوروالوماب به‌علاوه پلاتین-اتوپوزاید در درمان خط اول، بقای کلی بیماران مبتلا به ES-SCLC را در مقایسه با یک گروه کنترل از نظر بالینی مرتبط به‌طور معناداری بهبود داد. یافته‌های ایمنی با مشخصات ایمنی شناخته‌شده همه داروهای دریافت‌شده سازگار بود.

منبع مالی: AstraZeneca.

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز (بدون کورسازی) بود. نتایج گزارش‌شده از یک تحلیل میان‌دوره‌ای برنامه‌ریزی‌شده است و نتایج گروه دارای ترملیموماب در این مقاله گزارش نشده است. حمایت مالی مطالعه بر عهده شرکت AstraZeneca بود. جزئیات بیشتر درباره محدودیت‌ها در متن کامل مقاله موجود است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.