کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کلیه

نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب در برابر سونیتینیب در کارسینوم پیشرفته سلول کلیه

N Engl J Med · ۲۰۱۸۱۰۹۶ بیمار (۸۴۷ با خطر متوسط یا بد)

Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell CarcinomaMotzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, et al. N Engl J Med. 2018. 378:1277-1290

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: نیولوماب + ایپیلیموماب در برابر سونیتینیب در درمان خط اول کارسینوم پیشرفته سلول کلیه: تحلیل نهایی کارایی و ایمنی کارآزمایی فاز ۳ (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CheckMate 214
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (نسبت ۱:۱)
حجم نمونه: ۱۰۹۶ بیمار (۸۴۷ با خطر متوسط یا بد)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT02231749

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان کلیه پیشرفته که هنوز درمانی نگرفته بودند، یا ترکیب دو داروی ایمنی‌درمانی (نیولوماب و ایپیلیموماب) را دریافت کردند یا قرص سونیتینیب را که در آن زمان درمان استاندارد بود. در بیمارانی که خطر بیماری‌شان متوسط یا بالا بود، ترکیب ایمنی‌درمانی عمر را طولانی‌تر کرد و تومورها را در بیماران بیشتری کوچک کرد؛ در ۹ نفر از هر ۱۰۰ بیمار، تومور در تصویربرداری کاملاً ناپدید شد.

نتایج کلیدی

۷۵٪ در برابر ۶۰٪

بقای کلی ۱۸ ماهه (خطر متوسط/بد)

میانه بقا: به دست نیامده در برابر ۲۶٫۰ ماه؛ HR مرگ ۰٫۶۳؛ P<۰٫۰۰۱

۴۲٪ در برابر ۲۷٪

پاسخ عینی (خطر متوسط/بد)

P<۰٫۰۰۱؛ پاسخ کامل ۹٪ در برابر ۱٪

۱۱٫۶ در برابر ۸٫۴ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (خطر متوسط/بد)

HR ۰٫۸۲؛ P=۰٫۰۳؛ طبق آستانه از پیش تعیین‌شده ۰٫۰۰۹ معنادار نبود

۴۶٪ در برابر ۶۳٪

عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان

قطع درمان به علت عوارض: ۲۲٪ در برابر ۱۲٪

داروهای این مطالعه:نیولوماب (اپدیوو)ایپیلیموماب (یروی)

کارت دوز و برنامه درمان

نیولوماب + ایپیلیموماب (CheckMate 214)

RCC پیشرفته، خط اول، خطر متوسط یا بد IMDC؛ در تومورهای دارای ویژگی سارکوماتوئید گزینه ترجیحی SITCدر صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول، خطر متوسط یا بد IMDC؛ در تومورهای دارای ویژگی سارکوماتوئید گزینه ترجیحی SITC

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا
نیولوماب	۳ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای (ابتدا نیولوماب، سپس ایپیلیموماب در همان روز)	روز ۱ هر ۳ هفته، ۴ دوز
ایپیلیموماب	۱ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	روز ۱ هر ۳ هفته، ۴ دوز
نگهدارنده
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم (یا ۴۸۰ میلی‌گرم)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	هر ۲ هفته (دوز ۴۸۰ میلی‌گرم: هر ۴ هفته)

طول هر دوره: القا: هر ۲۱ روز × ۴؛ نگهدارنده: هر ۱۴ یا ۲۸ روز
مدت درمان: ۴ دوز ترکیبی، سپس نیولوماب تک‌دارویی تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کاهش دوز ایپیلیموماب توصیه نمی‌شود؛ در سمیت، هر دو دارو با هم قطع موقت یا دائم می‌شوند. این ترکیب باید در مراکز باتجربه و با حمایت تیم چندتخصصی تجویز شود.

در صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته با خطر متوسط یا بد (CheckMate 214)

خط اولدر صفحه «ایپیلیموماب (یروی)» · سایر سرطان‌ها، همراه نیولوماب (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ترکیبی: ۴ دوز
نیولوماب	۳ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	روز ۱ هر ۳ هفته (اول تزریق شود)
ایپیلیموماب	۱ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	همان روز، پس از نیولوماب
نگهدارنده
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	پس از ۴ دوز ترکیبی

طول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۱۴ یا ۲۸ روز
مدت درمان: ترکیب ۴ دوز؛ نیولوماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

در صفحه «ایپیلیموماب (یروی)» · سایر سرطان‌ها، همراه نیولوماب (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نیولوماب + ایپیلیموماب (Nivolumab + Ipilimumab)

القا: نیولوماب ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی (انفوزیون ۶۰ دقیقه‌ای) + ایپیلیموماب ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی (انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای) هر ۳ هفته برای ۴ دوز. نگهدارنده: نیولوماب ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول. کاهش دوز نیولوماب و ایپیلیموماب مجاز نبود؛ تأخیر دوز مجاز بود. ۷۹٪ بیماران هر ۴ دوز ایپیلیموماب را دریافت کردند.

۲سونیتینیب (Sunitinib)

سونیتینیب ۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز به مدت ۴ هفته از هر دوره ۶ هفته‌ای (۲ هفته استراحت)؛ کاهش دوز مجاز بود (در ۵۳٪ بیماران انجام شد).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC5972549) و ClinicalTrials.gov NCT02231749

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته یا متاستاتیک با جزء سلول روشن که درمان سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته نگرفته بودند (به‌جز یک درمان کمکی/نئوادجوانت بدون داروی ضد VEGF)، با وضعیت عملکردی کارنوفسکی دست‌کم ۷۰٪ و بیماری قابل اندازه‌گیری (ClinicalTrials.gov). پیامدهای اصلی در بیماران با خطر متوسط یا بد IMDC ارزیابی شد.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی هم‌زمان (در بیماران با خطر متوسط یا بد): بقای کلی (سطح آلفا ۰٫۰۴)، میزان پاسخ عینی (سطح آلفا ۰٫۰۰۱) و بقای بدون پیشرفت (سطح آلفا ۰٫۰۰۹).

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با درمان با هر درجه در ۹۳٪ بیماران گروه ترکیبی (۵۰۹ از ۵۴۷) و ۹۷٪ گروه سونیتینیب (۵۲۱ از ۵۳۵) رخ داد؛ عوارض درجه ۳ یا ۴ در ۴۶٪ در برابر ۶۳٪. قطع درمان به علت عوارض مرتبط با درمان ۲۲٪ در برابر ۱۲٪ بود. ۸ مرگ در گروه نیولوماب + ایپیلیموماب و ۴ مرگ در گروه سونیتینیب به درمان نسبت داده شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این کارآزمایی، FDA در آوریل ۲۰۱۸ ترکیب ایپیلیموماب و نیولوماب را برای درمان خط اول کارسینوم پیشرفته سلول کلیه با خطر متوسط یا بد تأیید کرد. رهنمود NCCN (نسخه 3.2022) این ترکیب را گزینه «ترجیحی» با طبقه شواهد ۱ برای خطر متوسط و بد و گزینه «سایر رژیم‌های توصیه‌شده» (طبقه 2A) برای خطر مطلوب می‌داند؛ رهنمود EAU ۲۰۲۲ نیز آن را برای بیماران درمان‌نشده با خطر متوسط و بد IMDC توصیه قوی کرده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نیولوماب (Nivolumab) به‌همراه ایپیلیموماب (Ipilimumab) در یک مطالعه مقدماتی در بیماران مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه پاسخ‌های عینی ایجاد کرد. این کارآزمایی فاز ۳ نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب را با سونیتینیب (Sunitinib) در کارسینوم پیشرفته سلول کلیه از نوع سلول روشن و بدون درمان قبلی مقایسه کرد.

روش‌ها

بزرگسالان را با نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی برای دریافت نیولوماب (۳ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) به‌همراه ایپیلیموماب (۱ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) داخل وریدی هر ۳ هفته برای چهار دوز و سپس نیولوماب (۳ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) هر ۲ هفته، یا سونیتینیب (۵۰ میلی‌گرم) خوراکی یک بار در روز به مدت ۴ هفته (دوره ۶ هفته‌ای) تعیین کردیم. پیامدهای اصلی هم‌زمان عبارت بودند از بقای کلی (سطح آلفا ۰٫۰۴)، میزان پاسخ عینی (سطح آلفا ۰٫۰۰۱) و بقای بدون پیشرفت (سطح آلفا ۰٫۰۰۹) در بیماران با خطر پیش‌آگهی متوسط یا بد.

نتایج

در مجموع ۱۰۹۶ بیمار برای دریافت نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب (۵۵۰ بیمار) یا سونیتینیب (۵۴۶ بیمار) تعیین شدند؛ به ترتیب ۴۲۵ و ۴۲۲ نفر خطر متوسط یا بد داشتند. در میانه پیگیری ۲۵٫۲ ماه در بیماران با خطر متوسط و بد، میزان بقای کلی ۱۸ ماهه با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب ۷۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۷۰ تا ۷۸) و با سونیتینیب ۶۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۵۵ تا ۶۵) بود؛ میانه بقای کلی با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب به دست نیامد در برابر ۲۶٫۰ ماه با سونیتینیب (نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۳؛ P<۰٫۰۰۱). میزان پاسخ عینی ۴۲٪ در برابر ۲۷٪ بود (P<۰٫۰۰۱) و میزان پاسخ کامل ۹٪ در برابر ۱٪. میانه بقای بدون پیشرفت به ترتیب ۱۱٫۶ ماه و ۸٫۴ ماه بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۸۲؛ P=۰٫۰۳، که طبق آستانه از پیش تعیین‌شده ۰٫۰۰۹ معنادار نبود). عوارض جانبی مرتبط با درمان در ۵۰۹ نفر از ۵۴۷ بیمار (۹۳٪) گروه نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب و ۵۲۱ نفر از ۵۳۵ بیمار (۹۷٪) گروه سونیتینیب رخ داد؛ عوارض درجه ۳ یا ۴ به ترتیب در ۲۵۰ بیمار (۴۶٪) و ۳۳۵ بیمار (۶۳٪) رخ داد. عوارض جانبی مرتبط با درمان منجر به قطع درمان به ترتیب در ۲۲٪ و ۱۲٪ بیماران دو گروه رخ داد.

نتیجه‌گیری

بقای کلی و میزان پاسخ عینی با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب در مقایسه با سونیتینیب در بیماران با خطر متوسط و بد مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه بدون درمان قبلی به‌طور معناداری بالاتر بود. (با حمایت مالی Bristol-Myers Squibb و Ono Pharmaceutical؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی CheckMate 214: NCT02231749.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ پیامدهای اصلی فقط در بیماران با خطر متوسط و بد ارزیابی شد و در تحلیل اکتشافی بیماران با خطر مطلوب، نتایج به نفع سونیتینیب بود؛ بقای بدون پیشرفت به آستانه معناداری نرسید؛ گروه کنترل (سونیتینیب) دیگر درمان استاندارد خط اول نیست.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.