کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کلیه

لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب یا اورولیموس برای کارسینوم پیشرفته سلول کلیه

N Engl J Med · ۲۰۲۱۱۰۶۹ بیمار (۳۵۵ لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۳۵۷ لنواتینیب + اورولیموس، ۳۵۷ سونیتینیب)

Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell CarcinomaMotzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, et al. N Engl J Med. 2021. 384:1289-1300

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب در برابر سونیتینیب در درمان خط اول سرطان پیشرفته سلول کلیه: تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی مطالعه فاز ۳ (۲۰۲۴)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CLEAR
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز سه‌بازویی (نسبت ۱:۱:۱)
حجم نمونه: ۱۰۶۹ بیمار (۳۵۵ لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۳۵۷ لنواتینیب + اورولیموس، ۳۵۷ سونیتینیب)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT02811861

به زبان ساده

در این مطالعه، ترکیب قرص لنواتینیب و داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب با قرص سونیتینیب در سرطان کلیه پیشرفته مقایسه شد. با این ترکیب، بیماری به‌طور میانه حدود ۲۴ ماه کنترل ماند در برابر حدود ۹ ماه با سونیتینیب، و تومور در حدود ۷ نفر از هر ۱۰ بیمار کوچک شد. عوارضی مانند فشار خون بالا و اسهال شایع بود و نیاز به پیگیری منظم دارد.

نتایج کلیدی

۲۳٫۹ در برابر ۹٫۲ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (لنواتینیب + پمبرولیزوماب)

HR ۰٫۳۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۲ تا ۰٫۴۹؛ P<۰٫۰۰۱

HR ۰٫۶۶

بقای کلی (لنواتینیب + پمبرولیزوماب، تحلیل نخست)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۸۸؛ P=۰٫۰۰۵

HR ۰٫۷۹

بقای کلی (تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده، ۲۰۲۴)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۹؛ میانه ۵۳٫۷ در برابر ۵۴٫۳ ماه؛ بقای ۳۶ ماهه ۶۶٫۴٪ در برابر ۶۰٫۲٪ (Motzer و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۴)

۷۱٫۳٪ در برابر ۳۶٫۷٪

پاسخ عینی (تحلیل نهایی)

خطر نسبی ۱٫۹۴ (Motzer و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۴)

HR ۱٫۱۵

بقای کلی (لنواتینیب + اورولیموس)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۸ تا ۱٫۵۰؛ P=۰٫۳۰ (بدون برتری بر سونیتینیب)

۸۲٫۴٪ در برابر ۷۱٫۸٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

لنواتینیب + پمبرولیزوماب در برابر سونیتینیب؛ ۸۳٫۱٪ با لنواتینیب + اورولیموس

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)لنواتینیب (لنویما)

کارت دوز و برنامه درمان

لنواتینیب + پمبرولیزوماب (CLEAR)

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC؛ در انواع غیر سلول روشن نیز گزینه پیشنهادی EAU استزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC؛ در انواع غیر سلول روشن نیز گزینه پیشنهادی EAU است

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنواتینیب	۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا	هر روز، پیوسته
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	روز ۱ هر ۳ هفته (دوز ۴۰۰ میلی‌گرم: هر ۶ هفته)

برنامه دوره‌ها: پمبرولیزوماب هر ۳ هفته (یا هر ۶ هفته با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم)؛ لنواتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه؛ لنواتینیب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول (پس از ۲ سال درمان ترکیبی می‌تواند به‌تنهایی ادامه یابد)

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کاهش دوز لنواتینیب در RCC: ۱۴، سپس ۱۰ و سپس ۸ میلی‌گرم؛ در نارسایی شدید کلیه (CrCl کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر/دقیقه) یا نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C) دوز ۱۰ میلی‌گرم. فشار خون پیش از شروع کنترل و پس از ۱ هفته، سپس هر ۲ هفته تا ۲ ماه و بعد دست‌کم ماهانه پایش شود؛ آزمون‌های کبدی هر ۲ هفته تا ۲ ماه و بعد ماهانه؛ عملکرد تیروئید و کلسیم دست‌کم ماهانه؛ پروتئین ادرار (در نوار ادراری ۲+ یا بیشتر، ادرار ۲۴ ساعته؛ با ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت قطع موقت). لنواتینیب دست‌کم ۱ هفته پیش از جراحی انتخابی قطع و تا ۲ هفته پس از جراحی بزرگ شروع نشود.

در صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول (همراه پمبرولیزوماب، رژیم CLEAR)

بزرگسالانطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «لنواتینیب (لنویما)» · دوز استاندارد (برچسب FDA، بازبینی ۰۹/۲۰۲۶)

بزرگسالان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
لنواتینیب	۲۰ میلی‌گرم	خوراکی (با یا بدون غذا)	یک بار در روز، هر روز در ساعت ثابت
تا ۲۴ ماه
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (در CLEAR) یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته (در KEYNOTE-B61)	وریدی	طبق برچسب پمبرولیزوماب

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل؛ پس از ۲ سال درمان ترکیبی، لنواتینیب به‌تنهایی قابل ادامه است

سطوح کاهش دوز RCC: ۱۴، ۱۰، ۸ میلی‌گرم.

در صفحه «لنواتینیب (لنویما)» · دوز استاندارد (برچسب FDA، بازبینی ۰۹/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لنواتینیب + پمبرولیزوماب (Lenvatinib + Pembrolizumab)

لنواتینیب ۲۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز (دوره‌های ۲۱ روزه) + پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه؛ پمبرولیزوماب حداکثر ۳۵ دوره (حدود ۲ سال) و سپس لنواتینیب به‌تنهایی تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول.

۲لنواتینیب + اورولیموس (Lenvatinib + Everolimus)

لنواتینیب ۱۸ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز + اورولیموس ۵ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز (دوره‌های ۲۱ روزه)، تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول.

۳سونیتینیب (Sunitinib)

سونیتینیب ۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، ۴ هفته مصرف و ۲ هفته استراحت، تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله، ClinicalTrials.gov NCT02811861 و متن کامل تحلیل نهایی (J Clin Oncol ۲۰۲۴؛ PMC11095851)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته با جزء سلول روشن، بدون درمان سیستمیک قبلی، با دست‌کم یک ضایعه قابل اندازه‌گیری طبق RECIST 1.1، وضعیت عملکردی کارنوفسکی ۷۰ یا بیشتر، فشار خون کنترل‌شده (۱۵۰/۹۰ میلی‌متر جیوه یا کمتر) و عملکرد کافی کلیه (کراتینین ۱٫۵ برابر حد بالا یا کمتر، یا CrCl دست‌کم ۳۰ میلی‌لیتر/دقیقه)؛ همه گروه‌های خطر (ClinicalTrials.gov).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت بر اساس کمیته بازبینی مستقل طبق RECIST 1.1. بقای کلی و ایمنی نیز ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر (بروز یا تشدید در طول درمان) در ۸۲٫۴٪ بیماران لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۸۳٫۱٪ لنواتینیب + اورولیموس و ۷۱٫۸٪ سونیتینیب رخ داد. عوارض درجه ۳ یا بالاتر با فراوانی دست‌کم ۱۰٪ در هر گروه شامل فشار خون بالا، اسهال و افزایش لیپاز بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این کارآزمایی، FDA در اوت ۲۰۲۱ لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب را برای درمان خط اول کارسینوم پیشرفته سلول کلیه تأیید کرد. NCCN (نسخه 3.2022) آن را گزینه ترجیحی با طبقه شواهد ۱ در همه گروه‌های خطر می‌داند، اما ترکیب لنواتینیب + اورولیموس را در خط اول وارد رهنمود نکرد. رهنمود EAU ۲۰۲۲ نیز لنواتینیب + پمبرولیزوماب را جزو درمان‌های استاندارد خط اول در همه گروه‌های خطر IMDC (سطح شواهد 1b) آورده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

لنواتینیب (Lenvatinib) در ترکیب با پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) یا اورولیموس (Everolimus) در برابر کارسینوم پیشرفته سلول کلیه فعالیت دارد. اثربخشی این رژیم‌ها در مقایسه با سونیتینیب (Sunitinib) نامشخص است.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بیماران مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه بدون درمان سیستمیک قبلی را به‌طور تصادفی (با نسبت ۱:۱:۱) برای دریافت لنواتینیب (۲۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز) به‌همراه پمبرولیزوماب (۲۰۰ میلی‌گرم داخل وریدی یک بار هر ۳ هفته)، لنواتینیب (۱۸ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز) به‌همراه اورولیموس (۵ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز)، یا سونیتینیب (۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، به‌صورت متناوب ۴ هفته دریافت درمان و ۲ هفته بدون درمان) تعیین کردیم. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت بود که توسط یک کمیته بازبینی مستقل مطابق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد نسخه ۱٫۱ ارزیابی شد. بقای کلی و ایمنی نیز ارزیابی شدند.

نتایج

در مجموع ۱۰۶۹ بیمار به‌طور تصادفی برای دریافت لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب (۳۵۵ بیمار)، لنواتینیب به‌همراه اورولیموس (۳۵۷) یا سونیتینیب (۳۵۷) تعیین شدند. بقای بدون پیشرفت با لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب طولانی‌تر از سونیتینیب بود (میانه، ۲۳٫۹ در برابر ۹٫۲ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۳۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۲ تا ۰٫۴۹؛ P<۰٫۰۰۱) و با لنواتینیب به‌همراه اورولیموس نیز طولانی‌تر از سونیتینیب بود (میانه، ۱۴٫۷ در برابر ۹٫۲ ماه؛ نسبت خطر، ۰٫۶۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۳ تا ۰٫۸۰؛ P<۰٫۰۰۱). بقای کلی با لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب طولانی‌تر از سونیتینیب بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۹ تا ۰٫۸۸؛ P = ۰٫۰۰۵)، اما با لنواتینیب به‌همراه اورولیموس طولانی‌تر از سونیتینیب نبود (نسبت خطر، ۱٫۱۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۸۸ تا ۱٫۵۰؛ P = ۰٫۳۰). عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر در طول درمان در ۸۲٫۴٪ بیماران دریافت‌کننده لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب، ۸۳٫۱٪ دریافت‌کنندگان لنواتینیب به‌همراه اورولیموس و ۷۱٫۸٪ دریافت‌کنندگان سونیتینیب بروز یافت یا تشدید شد. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر که در دست‌کم ۱۰٪ بیماران هر گروه رخ دادند شامل فشار خون بالا، اسهال و افزایش سطح لیپاز بودند.

نتیجه‌گیری

لنواتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب در مقایسه با سونیتینیب با بقای بدون پیشرفت و بقای کلی به‌طور معنادار طولانی‌تر همراه بود. (با حمایت مالی Eisai و Merck Sharp and Dohme؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی CLEAR: NCT02811861.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ در تحلیل نهایی بقای کلی، با گذشت زمان فاصله بقای کلی دو گروه کمتر شد (HR ۰٫۷۹) و میانه بقای کلی مشابه بود؛ بسیاری از بیماران گروه سونیتینیب در خطوط بعدی ایمنی‌درمانی گرفتند؛ میزان بالای عوارض درجه ۳ یا بالاتر و نیاز به کاهش دوز لنواتینیب (جزئیات در متن کامل مقاله).

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.