کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مری

شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی در سرطان مری یا محل اتصال مری و معده

N Engl J Med · ۲۰۱۲۳۶۸ بیمار (۳۶۶ بیمار در تحلیل)

Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancervan Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. N Engl J Med. 2012. 366:2074-2084

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CROSS
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی چندمرکزی (هلند)، شیمی‌پرتودرمانی و سپس جراحی در برابر جراحی تنها
حجم نمونه: ۳۶۸ بیمار (۳۶۶ بیمار در تحلیل)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۲

به زبان ساده

در این مطالعه هلندی، بیمارانی که پیش از جراحی مری حدود ۵ هفته شیمی‌درمانی سبک هفتگی همراه پرتودرمانی دریافت کردند، در مقایسه با کسانی که فقط جراحی شدند، به‌طور متوسط دو برابر بیشتر زنده ماندند (حدود ۴ سال در برابر ۲ سال). در تقریباً یک‌سوم آن‌ها هیچ سلول سرطانی زنده‌ای در نمونه جراحی باقی نمانده بود. این روش که به نام «رژیم CROSS» شناخته می‌شود، سال‌ها یکی از درمان‌های استاندارد پیش از جراحی بوده است.

نتایج کلیدی

۴۹٫۴ در برابر ۲۴٫۰ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۶۵۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹۵ تا ۰٫۸۷۱)؛ P=0.003

۹۲٪ در برابر ۶۹٪

برداشت کامل با حاشیه سالم (R0)

P<0.001

۲۹٪ (۴۷ از ۱۶۱ بیمار)

پاسخ کامل پاتولوژیک

در بیمارانی که پس از شیمی‌پرتودرمانی جراحی شدند

۴٪ در هر دو گروه

مرگ‌ومیر بیمارستانی پس از جراحی

۳۸٪ در برابر ۲۵٪

بقای کلی ۱۰ساله (پیگیری طولانی‌مدت)

HR ۰٫۷۰؛ Eyck و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۱

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی (رژیم CROSS)

سرطان قابل جراحی مری یا محل اتصال مری و معده (سنگفرشی یا آدنوکارسینوم)؛ در آدنوکارسینوم برای بیمارانی که برای FLOT مناسب نیستندطول هر دوره: هفتگیدر صفحه «سرطان مری» · بیماری موضعی پیشرفته: درمان با هدف بهبودی

سرطان قابل جراحی مری یا محل اتصال مری و معده (سنگفرشی یا آدنوکارسینوم)؛ در آدنوکارسینوم برای بیمارانی که برای FLOT مناسب نیستند

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
کربوپلاتین	AUC 2 میلی‌گرم/میلی‌لیتر در دقیقه	وریدی	هفتگی (روز ۱، ۸، ۱۵، ۲۲ و ۲۹)
پاکلی‌تاکسل	۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی (روز ۱، ۸، ۱۵، ۲۲ و ۲۹)
پرتودرمانی هم‌زمان	۴۱٫۴ گری در ۲۳ جلسه	پرتودرمانی خارجی	۵ روز در هفته

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: ۵ هفته، سپس جراحی برداشتن مری

رژیم از کارآزمایی CROSS. دوز کربوپلاتین به میلی‌گرم (نه بر اساس سطح بدن) با فرمول کالورت محاسبه می‌شود: دوز کل = AUC هدف × (GFR + ۲۵). در CROSS شایع‌ترین عوارض شدید لکوپنی (۶٪) و بی‌اشتهایی (۵٪) بود.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری موضعی پیشرفته: درمان با هدف بهبودی

CROSS (شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی)

سرطان مری یا محل اتصال مری به معده قابل جراحیطول هر دوره: هفتگیدر صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

سرطان مری یا محل اتصال مری به معده قابل جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پاکلی‌تاکسل	۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی
کربوپلاتین	AUC ۲	وریدی	هفتگی
پرتودرمانی	۴۱٫۴ گری در ۲۳ جلسه	—	۵ روز در هفته

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: ۵ هفته، سپس جراحی

رژیم کارآزمایی CROSS؛ در برچسب FDA نیامده است.

در صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

CROSS: کربوپلاتین + پاکلی‌تاکسل هفتگی با پرتودرمانی

سرطان مری یا محل اتصال، شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی (کاربرد خارج از اندیکاسیون برچسب)طول هر دوره: هفتگیدر صفحه «کربوپلاتین (پاراپلاتین)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی

سرطان مری یا محل اتصال، شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی (کاربرد خارج از اندیکاسیون برچسب)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
کربوپلاتین	AUC ۲	وریدی	هفتگی
پاکلی‌تاکسل	۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی
پرتودرمانی	۴۱٫۴ گری در ۲۳ جلسه		۵ روز در هفته

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: ۵ هفته، سپس جراحی

دوزها از کارآزمایی CROSS.

در صفحه «کربوپلاتین (پاراپلاتین)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌پرتودرمانی و سپس جراحی (۱۷۸ بیمار)

کربوپلاتین (Carboplatin) هفتگی با دوز تنظیم‌شده برای رسیدن به سطح زیر منحنی (AUC) ۲ میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در دقیقه، همراه پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) هفتگی ۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن، به مدت ۵ هفته؛ هم‌زمان با پرتودرمانی ۴۱٫۴ گری در ۲۳ جلسه (۵ روز در هفته)؛ سپس جراحی برداشتن مری.

۲جراحی تنها (۱۸۸ بیمار)

جراحی برداشتن مری بدون درمان پیش از جراحی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوزها از چکیده مقاله منتشرشده (N Engl J Med ۲۰۱۲) استخراج شده‌اند.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان قابل جراحی مری یا محل اتصال مری و معده؛ از ۳۶۶ بیمار تحلیل‌شده، ۷۵٪ آدنوکارسینوم، ۲۳٪ کارسینوم سلول سنگفرشی و ۲٪ کارسینوم تمایزنیافته سلول بزرگ داشتند. ثبت‌نام از مارس ۲۰۰۴ تا دسامبر ۲۰۰۸ (ثبت کارآزمایی هلند NTR487).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی. پیامدهای دیگر: میزان برداشت کامل با حاشیه سالم (R0)، پاسخ کامل پاتولوژیک، عوارض و مرگ‌ومیر پس از جراحی.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض شدید خونی در گروه شیمی‌پرتودرمانی لکوپنی (۶٪) و نوتروپنی (۲٪) و شایع‌ترین عوارض شدید غیرخونی بی‌اشتهایی (۵٪) و خستگی (۳٪) بود. عوارض پس از جراحی در دو گروه مشابه بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

CROSS رژیم شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی را به یکی از استانداردهای درمان سرطان موضعی پیشرفته و قابل جراحی مری تبدیل کرد. پیگیری ۱۰ساله (Eyck و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۱) نشان داد سود بقا دست‌کم ۱۰ سال پایدار می‌ماند. این رژیم همچنان برای کارسینوم سلول سنگفرشی مری یک گزینه اصلی است؛ اما در آدنوکارسینوم، پس از کارآزمایی ESOPEC، به‌روزرسانی ۲۰۲۵ رهنمود ESMO شیمی‌درمانی پیرامون جراحی FLOT را ترجیح می‌دهد و CROSS را برای بیمارانی که برای FLOT مناسب نیستند مطرح می‌کند. CROSS همچنین پایه کارآزمایی CheckMate 577 (نیولوماب تکمیلی پس از شیمی‌پرتودرمانی و جراحی) بود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نقش شیمی‌پرتودرمانی نئوادجوانت (پیش از جراحی) در درمان بیماران مبتلا به سرطان مری یا محل اتصال مری و معده به‌خوبی مشخص نشده است. ما شیمی‌پرتودرمانی و سپس جراحی را با جراحی تنها در این جمعیت بیماران مقایسه کردیم.

روش‌ها

بیماران دارای تومورهای قابل جراحی را به‌طور تصادفی به دریافت جراحی تنها یا تجویز هفتگی کربوپلاتین (Carboplatin؛ با دوز تنظیم‌شده برای رسیدن به سطح زیر منحنی ۲ میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در دقیقه) و پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel؛ ۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن) به مدت ۵ هفته همراه پرتودرمانی هم‌زمان (۴۱٫۴ گری در ۲۳ جلسه، ۵ روز در هفته) و سپس جراحی اختصاص دادیم.

نتایج

از مارس ۲۰۰۴ تا دسامبر ۲۰۰۸، ۳۶۸ بیمار وارد مطالعه شدند که ۳۶۶ نفر در تحلیل گنجانده شدند: ۲۷۵ نفر (۷۵٪) آدنوکارسینوم، ۸۴ نفر (۲۳٪) کارسینوم سلول سنگفرشی و ۷ نفر (۲٪) کارسینوم تمایزنیافته سلول بزرگ داشتند. از ۳۶۶ بیمار، ۱۷۸ نفر به شیمی‌پرتودرمانی و سپس جراحی و ۱۸۸ نفر به جراحی تنها اختصاص یافتند. شایع‌ترین عوارض شدید خونی در گروه شیمی‌پرتودرمانی‌ـ‌جراحی لکوپنی (۶٪) و نوتروپنی (۲٪) و شایع‌ترین عوارض شدید غیرخونی بی‌اشتهایی (۵٪) و خستگی (۳٪) بود. برداشت کامل بدون تومور در فاصله ۱ میلی‌متری از حاشیه‌های برش (R0) در ۹۲٪ بیماران گروه شیمی‌پرتودرمانی‌ـ‌جراحی در برابر ۶۹٪ در گروه جراحی به دست آمد (P<0.001). پاسخ کامل پاتولوژیک در ۴۷ نفر از ۱۶۱ بیمار (۲۹٪) که پس از شیمی‌پرتودرمانی جراحی شدند حاصل شد. عوارض پس از جراحی در دو گروه مشابه بود و مرگ‌ومیر بیمارستانی در هر دو گروه ۴٪ بود. میانه بقای کلی در گروه شیمی‌پرتودرمانی‌ـ‌جراحی ۴۹٫۴ ماه در برابر ۲۴٫۰ ماه در گروه جراحی بود. بقای کلی در گروه شیمی‌پرتودرمانی‌ـ‌جراحی به‌طور معنی‌داری بهتر بود (نسبت خطر ۰٫۶۵۷؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹۵ تا ۰٫۸۷۱؛ P=0.003).

نتیجه‌گیری

شیمی‌پرتودرمانی پیش از جراحی، بقای بیماران مبتلا به سرطان مری یا محل اتصال مری و معده با قابلیت درمان قطعی را بهبود داد. این رژیم با میزان قابل‌قبولی از عوارض همراه بود. (با حمایت مالی بنیاد سرطان هلند [KWF Kankerbestrijding]؛ شماره ثبت کارآزمایی هلند NTR487.)

محدودیت‌ها

بیشتر بیماران (۷۵٪) آدنوکارسینوم داشتند و تعداد بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی (که در ایران شایع‌تر است) نسبتاً کم بود؛ گروه کنترل جراحی تنها بود و با شیمی‌درمانی پیرامون جراحی مقایسه نشد؛ مطالعه پیش از عصر ایمنی‌درمانی انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.