کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب در سرطان مثانه واجد شرایط سیس‌پلاتین

N Engl J Med · ۲۰۲۶۸۰۸ بیمار (۴۰۵ انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب، ۴۰۳ سیس‌پلاتین-جمسیتابین)

Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Cisplatin-Eligible Bladder CancerGalsky MD, Valderrama BP, Maruzzo M, et al. N Engl J Med. 2026. 395:338-348

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: EV-304 (KEYNOTE-B15)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی و باز (open-label)
حجم نمونه: ۸۰۸ بیمار (۴۰۵ انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب، ۴۰۳ سیس‌پلاتین-جمسیتابین)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۶
شناسه کارآزمایی: NCT04700124

به زبان ساده

تا امروز، بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله که می‌توانستند سیس‌پلاتین بگیرند، پیش از جراحی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند. در مطالعه EV-304، ترکیب یک «داروی هدفمند متصل به شیمی‌درمانی» (انفورتومب ودوتین) و ایمنی‌درمانی (پمبرولیزوماب) پیش و پس از جراحی، با شیمی‌درمانی استاندارد مقایسه شد. پس از دو سال، بیماران بیشتری بدون بازگشت بیماری (حدود ۷۹ در برابر ۶۶ نفر از هر ۱۰۰ نفر) و زنده (حدود ۸۷ در برابر ۸۱ نفر) بودند و در بیش از نیمی از بیماران هیچ توموری در مثانه برداشته‌شده باقی نمانده بود. در مقابل، عوارض شدید کمی بیشتر بود.

نتایج کلیدی

۷۹٫۴٪ در برابر ۶۶٫۲٪

بقای بدون رویداد ۲ ساله

HR رویداد یا مرگ ۰٫۵۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۱ تا ۰٫۷۰)؛ P<0.001

۸۶٫۹٪ در برابر ۸۱٫۳٪

بقای کلی ۲ ساله

HR مرگ ۰٫۶۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۸ تا ۰٫۸۹)؛ P=0.006 (دوطرفه)

۵۵٫۸٪ در برابر ۳۲٫۵٪

پاسخ کامل پاتولوژیک

P<0.001

۷۵٫۷٪ در برابر ۶۷٫۲٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر (هر علت)

۸۶٫۷٪ در برابر ۸۹٫۶٪

انجام سیستکتومی

میانه زمان تا قطع داده‌ها ۳۳٫۶ ماه

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)جمسیتابین (جمزار)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب پیرامون جراحی (EV-304 و KEYNOTE-905)

MIBC (cT2 تا T4a N0 یا T1 تا T4a N1، M0) کاندید سیستکتومی و برداشتن غدد لنفاوی لگنی؛ طبق برچسب FDA هم در بیماران واجد و هم ناتوان از سیس‌پلاتینزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

MIBC (cT2 تا T4a N0 یا T1 تا T4a N1، M0) کاندید سیستکتومی و برداشتن غدد لنفاوی لگنی؛ طبق برچسب FDA هم در بیماران واجد و هم ناتوان از سیس‌پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
واجد شرایط سیس‌پلاتین (EV-304)
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روزهای ۱ و ۸؛ ۴ دوره پیش و ۵ دوره پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روز ۱؛ ۴ دوز پیش (یا ۲ دوز ۴۰۰) و ۱۳ دوز پس از جراحی (یا ۷ دوز ۴۰۰)
ناتوان از سیس‌پلاتین یا نپذیرنده آن (KEYNOTE-905)
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روزهای ۱ و ۸؛ ۳ دوره پیش و ۶ دوره پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی، ۳۰ دقیقه	روز ۱؛ ۳ دوز پیش و ۱۴ دوز پس از جراحی (پس از جراحی: یا ۷ دوز ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)

برنامه دوره‌ها: هر ۲۱ روز
مدت درمان: کل درمان حدود ۱ سال

طبق برچسب FDA و کارآزمایی‌های KEYNOTE-905 و EV-304.

در صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب پیرامون جراحی

نئوادجوانت (۴ دوره ۲۱ روزه): انفورتومب ودوتین ۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم) وریدی روزهای ۱ و ۸ + پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ (حدود ۳ ماه).

سپس سیستکتومی رادیکال با برداشتن غدد لنفاوی لگنی (حدود هفته ۱۵).

ادجوانت: انفورتومب ودوتین روزهای ۱ و ۸ برای ۵ دوره و پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته برای ۱۳ دوره (کل درمان حدود ۱ سال). معادل برچسب FDA برای پمبرولیزوماب: نئوادجوانت ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته ×۴ یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته ×۲؛ ادجوانت ۲۰۰ میلی‌گرم ×۱۳ یا ۴۰۰ میلی‌گرم ×۷.

۲سیس‌پلاتین-جمسیتابین نئوادجوانت (استاندارد)

سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۷۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع سطح بدن در روز ۱ همراه با جمسیتابین (Gemcitabine) ۱۰۰۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع در روزهای ۱ و ۸، هر ۳ هفته برای ۴ چرخه؛ سپس سیستکتومی رادیکال.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04700124 و برچسب FDA داروهای PADCEV و KEYTRUDA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله (T2 تا T4a N0 M0 یا T1 تا T4a N1 M0) با غلبه بافت‌شناسی یوروتلیال، واجد شرایط شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین و سیستکتومی رادیکال با برداشتن غدد لنفاوی لگنی، وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری مهاجم به عضله (درمان داخل مثانه‌ای قبلی با BCG یا شیمی‌درمانی مجاز بود).

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون رویداد. پیامدهای ثانویه کلیدی: بقای کلی و پاسخ کامل پاتولوژیک. ایمنی نیز ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر به هر علت با انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب بیشتر بود (۷۵٫۷٪ در برابر ۶۷٫۲٪). عوارض شناخته‌شده انفورتومب ودوتین (پوستی، نوروپاتی محیطی، افزایش قند خون) و عوارض با واسطه ایمنی پمبرولیزوماب نیازمند پایش است (جزئیات در متن کامل مقاله).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این مطالعه، FDA در ۱۰ ژوئیه ۲۰۲۶ انفورتومب ودوتین همراه با پمبرولیزوماب را به‌عنوان درمان نئوادجوانت و ادجوانت برای بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله، صرف‌نظر از واجد شرایط بودن برای سیس‌پلاتین، تأیید کرد؛ این نخستین رژیم بدون پلاتین تأییدشده برای همه این بیماران است. مقایسه مستقیم این رژیم با دوروالوماب + جمسیتابین-سیس‌پلاتین (NIAGARA) انجام نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی نئوادجوانت مبتنی بر سیس‌پلاتین یک درمان استاندارد برای سرطان مثانه مهاجم به عضله است. کارایی و ایمنی انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب (enfortumab vedotin-pembrolizumab) نئوادجوانت و ادجوانت (پیرامون جراحی) در مقایسه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت مبتنی بر سیس‌پلاتین در افراد مبتلا به این سرطان روشن نیست.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳، باز و تصادفی را با شرکت بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله که واجد شرایط شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین و سیستکتومی رادیکال با برداشتن غدد لنفاوی لگنی (سیستکتومی) بودند انجام دادیم. شرکت‌کنندگان برای دریافت انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب نئوادجوانت (۴ چرخه؛ انفورتومب ودوتین [۱٫۲۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روزهای ۱ و ۸] و پمبرولیزوماب [۲۰۰ میلی‌گرم در روز ۱] هر ۳ هفته)، سیستکتومی، و ۵ چرخه انفورتومب ودوتین و ۱۳ چرخه پمبرولیزوماب به‌عنوان درمان ادجوانت، یا برای دریافت سیس‌پلاتین-جمسیتابین نئوادجوانت (۴ چرخه؛ سیس‌پلاتین [۷۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع سطح بدن در روز ۱] همراه با جمسیتابین [۱۰۰۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع در روزهای ۱ و ۸] هر ۳ هفته) و سیستکتومی تعیین شدند. پیامد اولیه بقای بدون رویداد بود؛ پیامدهای ثانویه کلیدی، بقای کلی و پاسخ کامل پاتولوژیک بودند. ایمنی ارزیابی شد.

نتایج

در مجموع ۴۰۵ شرکت‌کننده برای دریافت انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب و ۴۰۳ نفر برای دریافت سیس‌پلاتین-جمسیتابین تعیین شدند. میانه زمان از تصادفی‌سازی تا تاریخ قطع داده‌ها ۳۳٫۶ ماه (دامنه، ۲۲٫۵ تا ۵۳٫۶) بود. در مجموع ۸۶٫۷٪ شرکت‌کنندگان گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب و ۸۹٫۶٪ شرکت‌کنندگان گروه سیس‌پلاتین-جمسیتابین سیستکتومی شدند. در ۲ سال، بقای بدون رویداد تخمینی با انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب ۷۹٫۴٪ و با سیس‌پلاتین-جمسیتابین ۶۶٫۲٪ بود (نسبت خطر رویداد یا مرگ، ۰٫۵۳؛ فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۰٫۴۱ تا ۰٫۷۰؛ P<0.001)؛ بقای کلی تخمینی به ترتیب ۸۶٫۹٪ و ۸۱٫۳٪ بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۵؛ CI ۹۵٪، ۰٫۴۸ تا ۰٫۸۹؛ P دوطرفه=0.006). پاسخ کامل پاتولوژیک در ۵۵٫۸٪ و ۳۲٫۵٪ شرکت‌کنندگان رخ داد (P<0.001). بروز عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر به هر علت با انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب ۷۵٫۷٪ و با سیس‌پلاتین-جمسیتابین ۶۷٫۲٪ بود.

نتیجه‌گیری

در میان شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله واجد شرایط شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین، انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب پیرامون جراحی در مقایسه با سیس‌پلاتین-جمسیتابین نئوادجوانت به نتایج به‌طور معنادار بهتری در بقای بدون رویداد و بقای کلی و بروز به‌طور معنادار بالاتر پاسخ کامل پاتولوژیک منجر شد، اما با عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر بیشتر. (با حمایت مالی Merck Sharp and Dohme و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی KEYNOTE-B15/EV-304: NCT04700124.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ گروه کنترل ایمنی‌درمانی پیرامون جراحی (مانند رژیم NIAGARA) دریافت نمی‌کرد؛ عوارض شدید بیشتر بود؛ پیگیری بلندمدت بقای کلی هنوز ادامه دارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.