کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

اوسیمرتینیب با یا بدون شیمی‌درمانی در سرطان ریه غیرسلول‌کوچک پیشرفته دارای جهش EGFR

N Engl J Med · ۲۰۲۳۵۵۷ بیمار

Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLCPlanchard D, Jänne PA, Cheng Y, Yang JC, Yanagitani N, Kim SW, et al. N Engl J Med. 2023. 389:1935-1948

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بقا با اوسیمرتینیب به‌علاوه شیمی‌درمانی در سرطان ریه non-small-cell پیشرفته با جهش EGFR (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: FLAURA2
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی تصادفی باز (۱:۱)
حجم نمونه: ۵۵۷ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT04035486

به زبان ساده

برای سرطان ریه پیشرفته با جهش EGFR، قرص اوسیمرتینیب درمان استاندارد است. این مطالعه نشان داد افزودن شیمی‌درمانی (پمترکسد و یک داروی پلاتین) به اوسیمرتینیب، کنترل بیماری را طولانی‌تر می‌کند و در تحلیل نهایی، میانه طول عمر را حدود ۱۰ ماه افزایش داد؛ اما عوارض بیشتری دارد و نیاز به تزریق‌های دوره‌ای دارد. انتخاب بین این دو روش به شرایط و ترجیح شما بستگی دارد.

نتایج کلیدی

HR ۰٫۶۲

بقای بدون پیشرفت (ارزیابی پژوهشگر)

۹۵% CI: ۰٫۴۹ تا ۰٫۷۹؛ P<۰٫۰۰۱

۲۵٫۵ ماه در برابر ۱۶٫۷ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (ارزیابی پژوهشگر؛ برچسب FDA)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۴٫۷ تا غیرقابل برآورد در برابر ۱۴٫۱ تا ۲۱٫۳؛ HR ۰٫۶۲ (۰٫۴۹ تا ۰٫۷۹)

۵۷٪ در برابر ۴۱٪

زنده و بدون پیشرفت در ۲۴ ماه

HR ۰٫۶۲

PFS به ارزیابی بازبینی مستقل مرکزی

۹۵% CI: ۰٫۴۸ تا ۰٫۸۰

۸۳٪ در برابر ۷۶٪

پاسخ عینی

میانه مدت پاسخ ۲۴٫۰ در برابر ۱۵٫۳ ماه

۴۷٫۵ در برابر ۳۷٫۶ ماه

میانه بقای کلی (تحلیل نهایی، مقاله جداگانه)

HR ۰٫۷۷؛ ۹۵% CI: ۰٫۶۱ تا ۰٫۹۶؛ P=0.02 — Jänne PA و همکاران، N Engl J Med ۲۰۲۶؛ DOI: 10.1056/NEJMoa2510308

داروهای این مطالعه:اوسیمرتینیب (تاگریسو)سیس‌پلاتین (پلاتینول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

اوسیمرتینیب + پمترکسد + پلاتین (FLAURA2)

NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR؛ خط اولزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR؛ خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القایی: ۴ دوره ۲۱ روزه
اوسیمرتینیب	۸۰ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز، پیوسته
پمترکسد	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی (۱۰ دقیقه)	روز ۱، هر ۲۱ روز
سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع یا AUC ۵	وریدی	روز ۱، هر ۲۱ روز
نگهدارنده
اوسیمرتینیب	۸۰ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز
پمترکسد	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هر ۳ هفته

برنامه دوره‌ها: پمترکسد (و پلاتین در ۴ دوره القایی) هر ۲۱ روز؛ اوسیمرتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: ۴ دوره القایی، سپس نگهدارنده تا پیشرفت یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب FDA اوسیمرتینیب (شرح کارآزمایی FLAURA2)؛ بقای کلی. در این ترکیب، LVEF پیش از شروع در همه بیماران سنجیده شود؛ بیماری بینابینی ریه در ۳٫۳٪ رخ داد.

در صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

اوسیمرتینیب + پمترکسد + پلاتین (FLAURA2)

NSCLC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک، خط اول، حذف اگزون ۱۹ یا L858Rدر صفحه «اوسیمرتینیب (تاگریسو)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

NSCLC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک، خط اول، حذف اگزون ۱۹ یا L858R

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اوسیمرتینیب	۸۰ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز، پیوسته
پمترکسد + سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین	طبق برچسب هر دارو	وریدی	طبق برچسب هر دارو

طول هر دوره: اوسیمرتینیب روزانه؛ شیمی‌درمانی طبق برچسب خود داروها
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول ناشی از اوسیمرتینیب

برچسب اوسیمرتینیب دوز پمترکسد و پلاتین را مشخص نمی‌کند و به برچسب همان داروها ارجاع می‌دهد. در سمیت، دوز هر یک از داروها جداگانه تعدیل می‌شود. پیش از شروع، ارزیابی LVEF در همه بیماران لازم است.

در صفحه «اوسیمرتینیب (تاگریسو)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱اوسیمرتینیب + پمترکسد و پلاتین

القایی (۴ دوره): اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز، همراه پمترکسد (pemetrexed) ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع و به انتخاب پژوهشگر سیس‌پلاتین (cisplatin) ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع یا کربوپلاتین (carboplatin) با AUC ۵، همه وریدی در روز ۱ دوره‌های ۲۱ روزه (هر ۳ هفته).

نگهدارنده: اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم روزانه همراه پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی هر ۳ هفته، تا زمان عدم تحمل یا تا وقتی که به نظر پژوهشگر سود بالینی ادامه داشت. (۲۷۹ بیمار)

کاهش دوز برای مدیریت عوارض مجاز بود. طبق برچسب FDA، در درمان ترکیبی دوز هر دارو جداگانه تعدیل می‌شود: اوسیمرتینیب طبق جدول تعدیل دوز خودش (۸۰ ← ۴۰ میلی‌گرم) و پمترکسد، سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین طبق برچسب هر کدام. معیار ورود: کلیرانس کراتینین ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه یا بیشتر.

۲اوسیمرتینیب تک‌دارویی

اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز تا زمان عدم تحمل یا پایان سود بالینی؛ کاهش دوز برای مدیریت عوارض مجاز بود. (۲۷۸ بیمار)

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04035486 (بازوها، دوزها، ۴ دوره القایی و پمترکسد نگهدارنده) و برچسب FDA تاگریسو (DailyMed، نسخه ۲۰۲۶)؛ متن کامل مقاله در PMC در دسترس نبود

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به NSCLC غیراسکواموس (بافت‌شناسی مختلط مجاز) تازه تشخیص‌داده‌شده موضعی پیشرفته (مرحله IIIB یا IIIC) یا متاستاتیک (IVA یا IVB) یا عودکرده، غیرقابل درمان قطعی با جراحی یا پرتودرمانی؛ دارای حذف اگزون ۱۹ یا L858R در EGFR (به‌تنهایی یا همراه جهش‌های دیگر EGFR از جمله T790M)؛ بدون درمان قبلی برای بیماری پیشرفته؛ وضعیت عملکردی WHO ۰ تا ۱؛ بیماری قابل اندازه‌گیری (RECIST ۱٫۱). متاستاز مغزی پایدار پس از درمان قطعی و بدون استروئید، و متاستاز مغزی بدون علامتی که به نظر پژوهشگر نیاز به درمان فوری نداشت، مجاز بود.

معیارهای خروج مهم: سابقه ILD یا پنومونیت پرتویی نیازمند استروئید، طولانی شدن QT یا اختلال ریتم مهم، نوتروفیل یا پلاکت کمتر از حد پایین طبیعی، هموگلوبین کمتر از ۹۰ گرم در لیتر (بدون استفاده از G-CSF یا تزریق خون برای رسیدن به معیار)، ALT/AST بیش از ۲٫۵ برابر حد بالا (۵ برابر در متاستاز کبدی)، بیلی‌روبین بیش از ۱٫۵ برابر حد بالا، و کلیرانس کراتینین کمتر از ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت (PFS) به ارزیابی پژوهشگر. ثانویه کلیدی: بقای کلی؛ همچنین پاسخ، مدت پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

در مقاله اولیه، بروز عوارض درجه ۳ یا بالاتر به هر علت با ترکیب بیشتر از تک‌درمانی بود که ناشی از عوارض شناخته‌شده شیمی‌درمانی بود. در تحلیل نهایی بقای کلی (مقاله ۲۰۲۶)، عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۷۰٪ گروه ترکیبی در برابر ۳۴٪ گروه تک‌دارویی گزارش شد و قطع اوسیمرتینیب به دلیل عارضه ۱۲٪ در برابر ۷٪ بود.

طبق برچسب FDA (گروه ترکیبی FLAURA2، ۲۷۶ بیمار؛ میانه مواجهه ۲۲٫۳ ماه): عوارض جدی ۳۸٪ (شایع‌ترین: کم‌خونی ۳٫۳٪، پنومونی ۲٫۵٪، نوتروپنی تب‌دار ۲٫۲٪، ترومبوسیتوپنی ۲٫۲٪ و آمبولی ریه ۲٫۲٪)؛ عوارض کشنده ۷٪ (از جمله آمبولی ریه ۱٫۱٪، پنومونی ۱٫۱٪ و کاردیومیوپاتی ۱٫۱٪)؛ ILD/پنومونیت ۳٫۳٪ (۰٫۴٪ کشنده)؛ کاردیومیوپاتی ۹٪ و افت LVEF به میزان ۱۰ واحد درصد یا بیشتر و به زیر ۵۰٪ در ۸٪؛ QTc بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه ۱٫۸٪. وقفه اوسیمرتینیب ۴۴٪، کاهش دوز ۱۰٪ و قطع دائم ۱۱٪ (عمدتاً ILD/پنومونیت ۲٫۹٪، پنومونی ۱٫۴٪ و کاهش کسر جهشی ۱٫۱٪). شایع‌ترین عوارض شامل لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، بثورات، اسهال، استوماتیت، مسمومیت ناخن، خشکی پوست و افزایش کراتینین خون بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FLAURA2 اوسیمرتینیب همراه پمترکسد–پلاتین را به یکی از گزینه‌های خط اول NSCLC پیشرفته دارای جهش EGFR تبدیل کرد (تأیید FDA در فوریه ۲۰۲۴). با انتشار سود بقای کلی (HR ۰٫۷۷) در سال ۲۰۲۶، این رژیم در کنار آمیوانتاماب–لازرتینیب (MARIPOSA) یکی از دو راهبرد تشدیدیافته با سود بقای کلی اثبات‌شده است؛ اوسیمرتینیب تک‌دارویی همچنان گزینه‌ای معتبر به‌ویژه برای بیماران کم‌خطرتر یا ناتوان از تحمل شیمی‌درمانی است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

اوسیمرتینیب یک مهارکننده تیروزین‌کیناز گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR-TKI) نسل سوم است که برای جهش‌های حساس‌کننده به EGFR-TKI و جهش مقاومت T790M انتخابی است. شواهد نشان می‌دهد افزودن شیمی‌درمانی ممکن است مزایای درمان با EGFR-TKI را افزایش دهد.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ بین‌المللی و باز، بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) پیشرفته دارای جهش EGFR (حذف اگزون ۱۹ یا جهش L858R) را که قبلاً برای بیماری پیشرفته درمانی دریافت نکرده بودند، به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت اوسیمرتینیب (۸۰ میلی‌گرم یک بار در روز) همراه شیمی‌درمانی (پمترکسد [۵۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن] به‌علاوه سیس‌پلاتین [۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع] یا کربوپلاتین [دوز تعیین‌شده بر اساس فارماکولوژی]) یا اوسیمرتینیب تک‌دارویی (۸۰ میلی‌گرم یک بار در روز) تخصیص دادیم. پیامد اولیه، بقای بدون پیشرفت به ارزیابی پژوهشگر بود. پاسخ و ایمنی نیز ارزیابی شد.

نتایج

در مجموع ۵۵۷ بیمار تصادفی‌سازی شدند. بقای بدون پیشرفت به ارزیابی پژوهشگر در گروه اوسیمرتینیب–شیمی‌درمانی به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از گروه اوسیمرتینیب بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۶۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۷۹؛ P<0.001). در ۲۴ ماه، ۵۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۰ تا ۶۳) از بیماران گروه اوسیمرتینیب–شیمی‌درمانی و ۴۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۵ تا ۴۷) از بیماران گروه اوسیمرتینیب زنده و بدون پیشرفت بودند. بقای بدون پیشرفت به ارزیابی بازبینی مستقل مرکزی سوکور با تحلیل اولیه هم‌خوان بود (نسبت خطر ۰٫۶۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۸ تا ۰٫۸۰). پاسخ عینی (کامل یا نسبی) در ۸۳٪ بیماران گروه اوسیمرتینیب–شیمی‌درمانی و ۷۶٪ بیماران گروه اوسیمرتینیب مشاهده شد؛ میانه مدت پاسخ به ترتیب ۲۴٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۰٫۹ تا ۲۷٫۸) و ۱۵٫۳ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۷ تا ۱۹٫۴) بود. بروز عوارض درجه ۳ یا بالاتر به هر علت با ترکیب درمانی بیشتر از تک‌درمانی بود؛ یافته‌ای که ناشی از عوارض شناخته‌شده مرتبط با شیمی‌درمانی بود. نمایه ایمنی اوسیمرتینیب همراه پمترکسد و یک داروی پایه پلاتین با نمایه‌های شناخته‌شده هر یک از داروها هم‌خوان بود.

نتیجه‌گیری

درمان خط اول با اوسیمرتینیب–شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته دارای جهش EGFR، به بقای بدون پیشرفت به‌طور معنی‌دار طولانی‌تری نسبت به اوسیمرتینیب تک‌دارویی انجامید. (با حمایت مالی AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی FLAURA2: NCT04035486.)

محدودیت‌ها

طراحی باز بود؛ عوارض درجه ۳ یا بالاتر با ترکیب تقریباً دو برابر شد؛ معیارهای انتخاب بیمارانی که بیشترین سود را می‌برند (مثلاً متاستاز مغزی، جهش L858R یا جهش‌های هم‌زمان TP53) هنوز در حال بررسی است و مقایسه مستقیمی با آمیوانتاماب–لازرتینیب وجود ندارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.