کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

به‌روزرسانی بقای کلی چهارساله از مطالعه فاز ۳ مربوط به ترملیموماب (tremelimumab) به‌همراه دوروالوماب (durvalumab) در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل برداشت

Annals of Oncology · ۲۰۲۴۱۱۷۱ بیمار (۳۹۳ بیمار در گروه STRIDE، ۳۸۹ بیمار در گروه دوروالوماب و ۳۸۹ بیمار در گروه سورافنیب)

Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinomaSangro B, Chan S, Kelley R, Lau G, Kudo M, Sukeepaisarnjaroen W, et al. Annals of Oncology. 2024. 35:448-457

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: به‌روزرسانی بقای کلی پنج‌ساله از مطالعه HIMALAYA درباره ترملیموماب همراه دوروالوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: HIMALAYA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده فاز ۳؛ به‌روزرسانی تحلیل بقای کلی چهارساله (زمان قطع داده‌ها: ۲۳ ژانویه ۲۰۲۳)
حجم نمونه: ۱۱۷۱ بیمار (۳۹۳ بیمار در گروه STRIDE، ۳۸۹ بیمار در گروه دوروالوماب و ۳۸۹ بیمار در گروه سورافنیب)
منبع: Annals of Oncology · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03298451

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان کبد پیشرفته که قابل جراحی نبود و هنوز درمان دارویی سیستمیک نگرفته بودند، با ترکیب دو داروی ایمونوتراپی (ترملیموماب و دوروالوماب، رژیم STRIDE) یا با داروی سورافنیب درمان شدند. پس از حدود چهار سال پیگیری، بیمارانی که رژیم STRIDE گرفته بودند بیشتر زنده مانده بودند: ۲۵٫۲٪ از آن‌ها پس از ۴۸ ماه زنده بودند، در برابر ۱۵٫۱٪ در گروه سورافنیب. عارضه جدی تازه‌ای در طول پیگیری طولانی دیده نشد.

نتایج کلیدی

۴۹٫۱۲ ماه / ۴۸٫۴۶ ماه / ۴۷٫۳۱ ماه

میانه پیگیری (STRIDE / دوروالوماب / سورافنیب)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۶٫۹۵ تا ۵۰٫۱۷ / ۴۶٫۸۲ تا ۴۹٫۸۱ / ۴۵٫۰۸ تا ۴۹٫۱۵ ماه

۰٫۷۸

نسبت مخاطره بقای کلی (STRIDE در برابر سورافنیب)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۷ تا ۰٫۹۲

۳۰٫۷٪ در برابر ۱۹٫۸٪

نرخ بقای کلی ۳۶ ماهه (STRIDE در برابر سورافنیب)

۲۵٫۲٪ در برابر ۱۵٫۱٪

نرخ بقای کلی ۴۸ ماهه (STRIDE در برابر سورافنیب)

۵۷٫۳٪ (۵۹ از ۱۰۳)

بازماندگان بلندمدت در گروه STRIDE بدون درمان ضدسرطان بعدی

کل بازماندگان بلندمدت گروه STRIDE: ۱۰۳ نفر

غیرفروتری (noninferiority) از نظر بقای کلی حفظ شد

دوروالوماب در برابر سورافنیب

داروهای این مطالعه:سورافنیب (نکساوار)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

دوروالوماب + ترملیموماب (رژیم STRIDE، HIMALAYA)

HCC غیرقابل‌جراحی، بدون درمان سیستمیک قبلی (BCLC C یا B نامناسب برای درمان موضعی)طول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC غیرقابل‌جراحی، بدون درمان سیستمیک قبلی (BCLC C یا B نامناسب برای درمان موضعی)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱، روز ۱ (فقط یک بار)
ترملیموماب	۳۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۴ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	تک‌دوز؛ پیش از دوروالوماب در همان روز
از دوره ۱
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	روز ۱، هر ۴ هفته

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: دوروالوماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

بدون داروی ضدرگ‌زایی؛ در HIMALAYA آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود، ولی در بیماران با سابقه خونریزی واریسی یا خطر بالای آن، درمان آندوسکوپیک مناسب لازم بود.

دوروالوماب تک‌دارویی (۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته) در همین کارآزمایی غیرفروتر از سورافنیب بود.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱STRIDE (ترملیموماب + دوروالوماب)

۳۹۳ بیمار. ترملیموماب (Tremelimumab) ۳۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی، فقط یک دوز در روز ۱ چرخه ۱، به‌همراه دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی در همان روز (ترملیموماب پیش از دوروالوماب)؛ سپس دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول (ادامه پس از پیشرفت در بیمار بالینی پایدار با سود بالینی مجاز بود).

طبق برچسب FDA: در وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم، ترملیموماب ۴ میلی‌گرم/کیلوگرم یک‌باره + دوروالوماب ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس دوروالوماب ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۴ هفته؛ ترملیموماب طی ۶۰ دقیقه انفوزیون می‌شود.

۲دوروالوماب (تک‌دارو)

۳۸۹ بیمار. دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۳سورافنیب (گروه کنترل)

۳۸۹ بیمار. سورافنیب (Sorafenib) ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: این مقاله گزارش پیگیری است و دوزی ذکر نکرده؛ رژیم همان رژیم کارآزمایی اصلی HIMALAYA است: چکیده مقاله اصلی (NEJM Evid 2022) و برچسب FDA داروهای ایمجودو (Imjudo) و ایمفینزی (Imfinzi؛ openFDA/DailyMed، بخش‌های دوز و مطالعه HIMALAYA)؛ ClinicalTrials.gov NCT03298451 (معیارهای ورود)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به HCC غیرقابل‌جراحی با تأیید بافت‌شناسی و بدون درمان سیستمیک قبلی، در مرحله BCLC C یا B (نامناسب برای درمان موضعی‌ناحیه‌ای)، با چایلد-پیو A و ECOG صفر یا ۱ (ClinicalTrials.gov). معیارهای خروج: انسفالوپاتی کبدی در ۱۲ ماه اخیر، آسیت مهم بالینی (طبق برچسب FDA: آسیت نیازمند مداخله غیردارویی در ۶ ماه اخیر)، ترومبوز توموری تنه اصلی ورید پورت، خونریزی گوارشی فعال یا قبلی در ۱۲ ماه اخیر، عفونت هم‌زمان HBV و HCV یا HBV و HDV و بیماری خودایمنی فعال یا قبلی. طبق برچسب FDA، آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود، اما در بیماران با سابقه خونریزی واریس یا خطر بالای آن، درمان آندوسکوپی کافی لازم بود.

نقاط پایانی

در این به‌روزرسانی، بقای کلی (OS) و عوارض جانبی جدی ارزیابی شد. همچنین ویژگی‌های پایه و درمان‌های بعدی در بازماندگان بلندمدت (۳۶ ماه یا بیشتر پس از تصادفی‌سازی) تحلیل شد.

ایمنی و عوارض

در گروه STRIDE نسبت به تحلیل اولیه، عارضه جانبی جدی مرتبط با درمان جدیدی رخ نداد (۱۷٫۵٪؛ ۶۸ از ۳۸۸). در گروه دوروالوماب نیز هیچ سیگنال ایمنی دیررس شناسایی نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این به‌روزرسانی نشان می‌دهد مزیت بقای کلی رژیم STRIDE نسبت به سورافنیب در پیگیری چهارساله پایدار مانده و سیگنال ایمنی دیررس جدیدی گزارش نشده است. دوروالوماب به‌تنهایی نیز غیرفروتری نسبت به سورافنیب را حفظ کرد. وضعیت تأییدیه‌ها و توصیه‌های رهنمودها باید از منابع رسمی روز بررسی شود؛ چکیده درباره آن‌ها اطلاعاتی نمی‌دهد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در مطالعه فاز ۳ HIMALAYA (NCT03298451) در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل برداشت (uHCC)، رژیم STRIDE (تک‌دوز ترملیموماب + دوروالوماب با فواصل منظم) بقای کلی (OS) را در مقایسه با سورافنیب به‌طور معناداری بهبود داد؛ دوروالوماب به‌تنهایی از نظر بقای کلی نسبت به سورافنیب غیرفروتری (noninferiority) داشت. نتایج گزارش‌شده در اینجا مربوط به تحلیل به‌روزشده بقای کلی چهارساله مطالعه HIMALAYA است.

بیماران و روش‌ها

شرکت‌کنندگان مبتلا به uHCC و بدون درمان سیستمیک قبلی به‌صورت تصادفی به گروه STRIDE (۳۹۳ نفر)، دوروالوماب (۳۸۹ نفر) یا سورافنیب (۳۸۹ نفر) تخصیص یافتند. زمان قطع داده‌های به‌روزشده ۲۳ ژانویه ۲۰۲۳ بود. بقای کلی و عوارض جانبی (AE) جدی ارزیابی شد. افزون بر این، ویژگی‌های پایه و درمان‌های بعدی در بازماندگان بلندمدت (۳۶ ماه یا بیشتر پس از تصادفی‌سازی) تحلیل شد.

نتایج

برای STRIDE، دوروالوماب و سورافنیب، میانه پیگیری [فاصله اطمینان ۹۵٪] به‌ترتیب ۴۹٫۱۲ ماه (۴۶٫۹۵ تا ۵۰٫۱۷ ماه)، ۴۸٫۴۶ ماه (۴۶٫۸۲ تا ۴۹٫۸۱ ماه) و ۴۷٫۳۱ ماه (۴۵٫۰۸ تا ۴۹٫۱۵ ماه) بود. نسبت مخاطره بقای کلی (فاصله اطمینان ۹۵٪) برای STRIDE در برابر سورافنیب ۰٫۷۸ (۰٫۶۷ تا ۰٫۹۲) بود. نرخ بقای کلی ۳۶ ماهه برای STRIDE ۳۰٫۷٪ در برابر ۱۹٫۸٪ برای سورافنیب بود. نرخ بقای کلی ۴۸ ماهه نیز همچنان برای STRIDE بالاتر بود: ۲۵٫۲٪ در برابر ۱۵٫۱٪ برای سورافنیب. مزیت بقای کلی بلندمدت STRIDE در زیرگروه‌های مهم از نظر بالینی مشاهده شد و در شرکت‌کنندگانی که به کنترل بیماری دست یافتند بیشتر هم بهبود یافت. بازماندگان بلندمدت گروه STRIDE (۱۰۳ نفر) شرکت‌کنندگانی از زیرگروه‌های مهم از نظر بالینی را دربر می‌گرفتند و ۵۷٫۳٪ (۵۹ از ۱۰۳) درمان ضدسرطان بعدیِ گزارش‌شده‌ای نداشتند. در گروه STRIDE نسبت به تحلیل اولیه، عارضه جانبی جدی جدید مرتبط با درمان رخ نداد (۱۷٫۵٪؛ ۶۸ از ۳۸۸). دوروالوماب غیرفروتری از نظر بقای کلی نسبت به سورافنیب را حفظ کرد و هیچ سیگنال ایمنی دیررسی شناسایی نشد.

نتیجه‌گیری

این داده‌ها طولانی‌ترین پیگیری تاکنون در مطالعات فاز ۳ در uHCC را نشان می‌دهند. نرخ‌های بقای کلی ۳ و ۴ ساله، که پیش‌تر مشابهی نداشته‌اند، مزیت بقای کلی بلندمدت پایدار STRIDE در برابر سورافنیب را تقویت می‌کنند. STRIDE نمایه ایمنی قابل‌تحمل و در عین حال متفاوت از سایر درمان‌های فعلی uHCC را حفظ کرد. این نتایج همچنان از مزایای بلندمدت STRIDE در جمعیتی متنوع که بازتاب‌دهنده uHCC در سطح جهانی است پشتیبانی می‌کنند.

محدودیت‌ها

چکیده محدودیت‌های مطالعه را بیان نکرده است. تحلیل بازماندگان بلندمدت (۳۶ ماه یا بیشتر) توصیفی است و جزئیات بیشتر درباره روش‌شناسی و دوزها در متن کامل مقاله آمده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.