کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

به‌روزرسانی داده‌های اثربخشی و ایمنی IMbrave150: آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب در برابر سورافنیب برای کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌برداشت

Journal of Hepatology · ۲۰۲۲۵۰۱ بیمار (جمعیت قصد درمان)

Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinomaCheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Journal of Hepatology. 2022. 76:862-873

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: IMbrave150
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده باز (open-label) با نسبت تصادفی‌سازی ۲ به ۱؛ این گزارش یک تحلیل به‌روزشده پس‌هوک (post hoc) از اثربخشی و ایمنی است.
حجم نمونه: ۵۰۱ بیمار (جمعیت قصد درمان)
منبع: Journal of Hepatology · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03434379

به زبان ساده

در این مطالعه، ترکیب دو داروی آتزولیزوماب و بواسیزوماب با داروی خوراکی سورافنیب در بیماران مبتلا به سرطان کبد پیشرفته که قابل جراحی نبود و هنوز درمان دارویی سیستمیک دریافت نکرده بودند مقایسه شد. پس از پیگیری طولانی‌تر، بیمارانی که ترکیب آتزولیزوماب و بواسیزوماب گرفتند به‌طور میانگین حدود ۵٫۸ ماه بیشتر از گروه سورافنیب زنده ماندند (۱۹٫۲ ماه در برابر ۱۳٫۴ ماه). شدت عوارض جانبی در دو گروه مشابه بود و با نتایج تحلیل اولیه هم‌خوانی داشت. تصمیم برای درمان باید همیشه با پزشک معالج و بر اساس شرایط هر بیمار گرفته شود.

نتایج کلیدی

۱۵٫۶ ماه (دامنه ۰ تا ۲۸٫۶)

میانه پیگیری

برش داده ۳۱ اوت ۲۰۲۰؛ در تحلیل اولیه میانه پیگیری ۸٫۶ ماه بود

۱۹٫۲ ماه (CI ۹۵٪: ۱۷٫۰ تا ۲۳٫۷) در برابر ۱۳٫۴ ماه (CI ۹۵٪: ۱۱٫۴ تا ۱۶٫۹)

میانه بقای کلی (OS)

HR ۰٫۶۶؛ CI ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۸۵؛ مقدار P توصیفی < ۰٫۰۰۱

۶٫۹ ماه (CI ۹۵٪: ۵٫۷ تا ۸٫۶) در برابر ۴٫۳ ماه (CI ۹۵٪: ۴٫۰ تا ۵٫۶)

میانه بقای بدون پیشرفت (PFS)

HR ۰٫۶۵؛ CI ۹۵٪: ۰٫۵۳ تا ۰٫۸۱؛ مقدار P توصیفی < ۰٫۰۰۱

۱۴۳ نفر (۴۳٪) از ۳۲۹ نفر در برابر ۷۲ نفر (۴۶٪) از ۱۵۶ نفر

عوارض درجه ۳/۴ مرتبط با درمان

آتزولیزوماب + بواسیزوماب در برابر سورافنیب

۶ نفر (۲٪) در برابر ۱ نفر (کمتر از ۱٪)

عوارض درجه ۵ مرتبط با درمان

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)سورافنیب (نکساوار)آتزولیزوماب (تسنتریک)

کارت دوز و برنامه درمان

آتزولیزوماب + بواسیزوماب (IMbrave150)

HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
آتزولیزوماب	۱۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۸۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۱۶۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته)	وریدی؛ انفوزیون اول ۶۰ دقیقه، در صورت تحمل بعدی‌ها ۳۰ دقیقه	روز ۱، پیش از بواسیزوماب
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱، پس از آتزولیزوماب

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل؛ در صورت قطع یکی از دو دارو، ادامه داروی دیگر به‌تنهایی مجاز است

معیارهای خروج IMbrave150: واریس درمان‌نشده یا ناقص درمان‌شده با خطر بالای خونریزی، خونریزی واریسی در ۶ ماه اخیر، چایلد-پیو B یا C، آسیت متوسط تا شدید، سابقه آنسفالوپاتی کبدی و بیماری خودایمنی. بواسیزوماب را دست‌کم ۲۸ روز پیش از جراحی انتخابی قطع کنید و تا ۲۸ روز پس از جراحی بزرگ و ترمیم زخم شروع نکنید.

پایش بواسیزوماب: فشار خون هر ۲ تا ۳ هفته و پروتئینوری با نوار ادراری به‌طور دوره‌ای.

تعدیل: برای هیچ‌یک از دو دارو کاهش دوز توصیه نمی‌شود؛ آتزولیزوماب در عوارض ایمنی درجه ۳ قطع موقت و در درجه ۴ قطع دائم می‌شود (در هپاتیت با درگیری توموری کبد، آستانه‌های جداگانه ALT/AST در برچسب آمده است). بواسیزوماب در پروتئینوری ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت تا کمتر از ۲ گرم قطع موقت، و در سندرم نفروتیک، خونریزی درجه ۳ یا ۴، سوراخ‌شدگی گوارشی یا بحران فشار خون قطع دائم می‌شود.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

آتزولیزوماب + بواسیزوماب (IMbrave150)

کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی یا متاستاتیک بدون درمان سیستمیک قبلیدر صفحه «آتزولیزوماب (تسنتریک)» · رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی یا متاستاتیک بدون درمان سیستمیک قبلی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
آتزولیزوماب	۸۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته، یا ۱۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته، یا ۱۶۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته	وریدی، پیش از بواسیزوماب	روز ۱
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	هر ۳ هفته

طول هر دوره: هر ۲۱ روز (با دوز ۱۲۰۰ میلی‌گرم)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول

در IMbrave150 بیماران ظرف ۶ ماه پیش از درمان از نظر واریس بررسی شدند و واریس درمان‌نشده یا ناقص درمان‌شده با خونریزی یا خطر بالای خونریزی، معیار خروج بود؛ خونریزی واریس شایع‌ترین علت مرگ ناشی از عارضه بود (۱٫۲٪).

در صفحه «آتزولیزوماب (تسنتریک)» · رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آتزولیزوماب (Atezolizumab) به‌علاوه بواسیزوماب (Bevacizumab) — ۳۳۶ بیمار

آتزولیزوماب (Atezolizumab) ۱۲۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی و سپس در همان روز بواسیزوماب (Bevacizumab) ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، در روز ۱ هر چرخه ۲۱ روزه، تا سمیت غیرقابل‌قبول یا از دست رفتن سود بالینی. در صورت قطع یکی از دو دارو (مثلاً به علت عارضه)، ادامه داروی دیگر به‌تنهایی مجاز بود (برچسب FDA).

۲سورافنیب (Sorafenib) — ۱۶۵ بیمار

سورافنیب (Sorafenib) ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۲۱ هر چرخه ۲۱ روزه، تا سمیت غیرقابل‌قبول یا از دست رفتن سود بالینی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (دوزها)؛ این مقاله گزارش پیگیری است و رژیم همان رژیم کارآزمایی اصلی IMbrave150 است: ClinicalTrials.gov NCT03434379 (بخش مداخلات) و برچسب FDA داروی تکنتریک (Tecentriq؛ DailyMed، بخش مطالعه IMbrave150)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به HCC پیشرفته موضعی غیرقابل‌جراحی و/یا متاستاتیک که پیش‌تر هیچ درمان سیستمیکی دریافت نکرده بودند، با ECOG صفر یا ۱ و عملکرد کبدی چایلد-پیو A. طبق برچسب FDA: ارزیابی واریس در ۶ ماه پیش از درمان الزامی بود و بیماران با خونریزی واریسی در ۶ ماه اخیر، واریس درمان‌نشده یا ناقص درمان‌شده همراه خونریزی، یا خطر بالای خونریزی کنار گذاشته شدند؛ سیروز چایلد-پیو B یا C، آسیت متوسط یا شدید، سابقه انسفالوپاتی کبدی، سابقه بیماری خودایمنی و متاستاز مغزی درمان‌نشده یا وابسته به کورتیکواستروئید نیز از معیارهای خروج بود. ۸۲٪ بیماران در مرحله BCLC C بودند و حدود ۷۵٪ تهاجم ماکروواسکولار و/یا گسترش خارج کبدی داشتند.

نقاط پایانی

نقاط پایانی اولیه (هم‌اولیه): بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر اساس RECIST 1.1 با ارزیابی مستقل، در جمعیت قصد درمان. نقاط پایانی ثانویه اثربخشی: نرخ پاسخ عینی و تحلیل‌های اکتشافی زیرگروه‌ها.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳/۴ مرتبط با درمان در ۱۴۳ نفر (۴۳٪) از ۳۲۹ بیمار گروه آتزولیزوماب + بواسیزوماب و ۷۲ نفر (۴۶٪) از ۱۵۶ بیمار گروه سورافنیب رخ داد. عوارض درجه ۵ مرتبط با درمان در ۶ نفر (۲٪) و ۱ نفر (کمتر از ۱٪) به‌ترتیب در این دو گروه گزارش شد. نویسندگان نمایه ایمنی را مطابق با تحلیل اولیه ارزیابی کرده‌اند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل به‌روزشده نشان می‌دهد که برتری آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب نسبت به سورافنیب از نظر بقای کلی و بقای بدون پیشرفت پس از پیگیری طولانی‌تر حفظ می‌شود و نمایه ایمنی تغییری نکرده است. نویسندگان این رژیم را درمان استاندارد خط اول کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته می‌دانند. وضعیت دقیق تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه و اهداف

مطالعه IMbrave150 در تحلیل اولیه (پس از میانه پیگیری ۸٫۶ ماه) نشان داد که آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب در مقایسه با سورافنیب در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌برداشت، بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) را به‌طور معناداری بهبود می‌دهد. در این مقاله داده‌های به‌روزشده پس از ۱۲ ماه پیگیری بیشتر ارائه می‌شود.

روش‌ها

بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌برداشت که پیش‌تر درمان سیستمیک دریافت نکرده بودند، در این مطالعه فاز ۳ باز با نسبت ۲ به ۱ تصادفی‌سازی شدند تا یا آتزولیزوماب ۱۲۰۰ میلی‌گرم به‌علاوه بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌صورت وریدی هر ۳ هفته، یا سورافنیب ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز دریافت کنند. نقاط پایانی هم‌اولیه OS و PFS بر اساس RECIST 1.1 با ارزیابی مستقل در جمعیت قصد درمان بود. نقاط پایانی ثانویه اثربخشی شامل نرخ پاسخ عینی و تحلیل‌های اکتشافی اثربخشی در زیرگروه‌ها بود. این مطالعه یک تحلیل به‌روزشده پس‌هوک از اثربخشی و ایمنی است.

نتایج

از ۱۵ مارس ۲۰۱۸ تا ۳۰ ژانویه ۲۰۱۹، ۵۰۱ بیمار (جمعیت قصد درمان) به‌طور تصادفی برای دریافت آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب (n = ۳۳۶) یا سورافنیب (n = ۱۶۵) تخصیص یافتند. در ۳۱ اوت ۲۰۲۰، پس از میانه پیگیری ۱۵٫۶ ماه (دامنه ۰ تا ۲۸٫۶)، میانه OS در گروه آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب ۱۹٫۲ ماه (CI ۹۵٪: ۱۷٫۰ تا ۲۳٫۷) و در گروه سورافنیب ۱۳٫۴ ماه (CI ۹۵٪: ۱۱٫۴ تا ۱۶٫۹) بود (نسبت خطر [HR] ‏۰٫۶۶؛ CI ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۸۵؛ مقدار P توصیفی < ۰٫۰۰۱). میانه PFS در گروه‌های مربوط به‌ترتیب ۶٫۹ ماه (CI ۹۵٪: ۵٫۷ تا ۸٫۶) و ۴٫۳ ماه (CI ۹۵٪: ۴٫۰ تا ۵٫۶) بود (HR ‏۰٫۶۵؛ CI ۹۵٪: ۰٫۵۳ تا ۰٫۸۱؛ مقدار P توصیفی < ۰٫۰۰۱). عوارض درجه ۳/۴ مرتبط با درمان در ۱۴۳ نفر (۴۳٪) از ۳۲۹ بیمار و ۷۲ نفر (۴۶٪) از ۱۵۶ بیمار قابل‌ارزیابی از نظر ایمنی در گروه‌های مربوط رخ داد و عوارض درجه ۵ مرتبط با درمان در ۶ نفر (۲٪) و ۱ نفر (کمتر از ۱٪) گزارش شد.

نتیجه‌گیری

پس از پیگیری طولانی‌تر، آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب سود بقای قابل‌توجه بالینی خود را نسبت به سورافنیب حفظ کرد و نمایه ایمنی آن با تحلیل اولیه هم‌خوان بود.

شناسه ClinicalTrials.gov

NCT03434379

خلاصه برای عموم

تحلیل اولیه IMbrave150 نشان داد که آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته منافع معناداری بیشتری نسبت به سورافنیب دارد، اما داده‌های بقا هنوز بالغ نبود. در این تحلیل به‌روزشده که ۱۲ ماه بعد انجام شد، میانه بقای کلی با آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب ۵٫۸ ماه بیشتر از سورافنیب بود و الگوی شدت عوارض جانبی مرتبط با درمان مشابه باقی ماند. این نتایج به‌روزشده، آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب را به‌عنوان درمان استاندارد خط اول کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته تأیید می‌کند.

محدودیت‌ها

این گزارش یک تحلیل به‌روزشده پس‌هوک است و مقادیر P آن توصیفی هستند. مطالعه باز (open-label) است. تحلیل‌های زیرگروهی اکتشافی‌اند. در گروه آتزولیزوماب + بواسیزوماب عوارض درجه ۵ مرتبط با درمان عددی بیشتر بود (۶ نفر در برابر ۱ نفر).

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.